Neue Erkenntnisse zur Entstehung der Amyotrophen Lateralsklerose und der Frontotemporalen Demenz

Sie fanden heraus, dass ein Fehlen des nukleinsäurebindenden Proteins TDP-43 in einer Zelle eine Verminderung des Enzyms HDAC6 hervorruft. HDAC6 ist an der Regulation von wichtigen zellulären Vorgängen beteiligt, insbesondere an der Bewältigung von giftigen Eiweißmolekülen. Fehlt dieses Enzym, führt das zu vermehrtem Zelltod. In Deutschland leiden etwa 10.000 Menschen unter diesen unheilbaren degenerativen Erkrankungen des Nervensystems, deren Ursachen bisher unbekannt waren.

Eine krankheitsrelevante Funktion des FTD/ALS assoziierten TDP-43-Proteins wurde nun durch die vorliegende Studie, deren Ergebnisse in der aktuellen Online-Vorab-Veröffentlichung im EMBO Journal (European Molekular Biology Organisation) erschienen ist, erstmals belegt.

Das Protein TDP-43 kommt normalerweise im Zellkern von gesunden Zellen vor.
Im Jahr 2006 identifizierten Wissenschaftler bei Patienten, die an FTD und ALS erkrankt waren, TDP-43 als zentralen Bestandteil von pathologischen Eiweißablagerungen in den kranken Nervenzellen. Es zeigte sich außerdem, dass bei erkrankten Zellen TDP-43 im Zellkern vollständig fehlte. Somit ergab sich eine Hypothese, dass mit dem Verlust von TDP-43-Neuronen ein lebenswichtiger Faktor fehlt, was die nun vorliegende Studie stützt.

Die Tübinger Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Philipp Kahle entfernte nun TDP-43 aus Zellen. In einer genomweiten Microarray-Untersuchung sämtlicher potentieller TDP-43 Zielgene in menschlichen Zellen entdeckten sie, dass das Fehlen von TDP-43 eine Verminderung des Enzyms HDAC6 hervorruft. Dies konnte in einem von Forschern an der RWTH Aachen angefertigten neuen Tiermodell, nämlich TDP-43-defizienten Fliegen, bestätigt werden. Hierzu entwickelten die Tübinger Wissenschaftler zusammen mit einem Industriepartner (Beckmann Coulter Biomedical GmbH, München), ein neuartiges Verfahren zur mRNA-Quantifizierung in den winzigen Gehirnen frisch geschlüpfter Fliegenlarven. Funktionell ist HDAC6 an der Regulation von wichtigen zellulären Vorgängen beteiligt, insbesondere an der Bewältigung von toxischen Eiweißmolekülen. Tatsächlich konnten die Tübinger Forscher zeigen, dass der Funktionsverlust von TDP-43 und die damit einhergehende Verminderung von HDAC6 zu vermehrtem Zelltod führt, wenn die Zellen toxischen Eiweißmolekülen ausgesetzt sind. Dieser Mechanismus könnte an der Krankheitsentstehung von FTD/ALS beteiligt sein.

Originaltitel der Publikation:
Knockdown of transactive response DNA-binding protein (TDP-43) downregulates histone deacetylase 6

Autoren: Fabienne C Fiesel, Aaron Voigt, Stephanie S Weber, Chris Van den Haute, Andrea Waldenmaier, Karin Görner, Michael Walter, Marlene L Anderson, Jeannine V Kern, Tobias M Rasse, Thorsten Schmidt, Wolfdieter Springer, Roland Kirchner, Michael Bonin, Manuela Neumann, Veerle Baekelandt, Marianna Alunni-Fabbroni, Jörg B Schulz and Philipp J Kahle

The EMBO Journal advance online publication 12 November 2009;
doi:10.1038/emboj.2009.324
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