Vom Leben und Sterben einer Zelle

Im menschlichen Körper sterben jeden Tag rund zehn Milliarden Zellen. Das kontrollierte Absterben der Zellen, auch Apoptose genannt, ist ein wichtiger physiologischer Prozess, durch den einzelne Zellen zum Wohl des ganzen Organismus abgetötet werden.

Es handelt sich dabei um Zellen, die alt, infiziert, potenziell gefährlich sind oder einfach nicht länger benötigt werden. Störungen des kontrollierten Absterbens der Zellen sind an der Entstehung zahlreicher Krankheiten wie Krebs, Diabetes oder Alzheimer beteiligt. Um ein besseres Verständnis für die komplexen biologischen Prozesse der Apoptose zu erhalten, nutzt die Forschergruppe um den Leibniz-Preisträger Prof. Frank Allgöwer vom Institut für Systemtheorie und Regelungstechnik der Universität Stuttgart (IST) Methoden der mathematischen Modellierung und Analyse. Die Wissenschaftler beschäftigen sich mit dem noch jungen Forschungsgebiet der systemtheoretischen Analyse von Rückkopplungen innerhalb biologischer Systeme.

Apoptose kann unter verschiedenen Bedingungen ausgelöst werden: Durch zellexterne Signalproteine, indem diese an speziellen Rezeptoren in der Zellmembran binden oder durch zellinterne Signale, wie Schäden an der DNA. Beide Signale bewirken die Aktivierung einer Kaskade von Enzymen. Diese sogenannten Caspase-Enzyme werden in einer inaktiven Pro-Form produziert und dann, ausgelöst durch die oben beschriebenen Signale, durch Spaltung aktiviert. Dieser Vorgang bewirkt durch Rückkopplung die Bildung vieler aktivierter En-zymmoleküle, eben einer Caspase-Kaskade. Die Stuttgarter Forscher haben den Mechanismus mithilfe einer mathematischen Modellierung untersucht. Sie zeigten, dass die Entscheidung über den Start der kontrollierten Selbstzerstörung der Zelle während der Caspase-Kaskade gefällt wird, dass heißt, die Aktivierung der Kaskade stellt einen irreversiblen Schaltvorgang dar. Damit wurde auch deutlich, dass der Apoptose ein bistabiles System zu Grunde liegt. In vielen biologischen Systemen ist die Bistabilität von wesentlicher Bedeutung. Hier besitzt ein System zwei stabile Ruhelagen und kann abhängig von bestimmten Signalen zwischen diesen Zuständen wechseln. Bei der Apoptose spielt diese auf Rückkopplungsmechanismen basierende biologische Schalterfunktion eine wesentliche Rolle.

Mit weiteren systemtheoretischen Untersuchungen will die Forschergruppe nun in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern des Instituts für Zellbiologie und Immunologie der Universität Stuttgart die Kenntnisse um die Apoptose vertiefen. Da das Schaltverhalten in der Apoptose über Leben und Tod einzelner Zellen entscheidet, erwartet man, dass kleine Schwankungen im physiologischen Zustand der Zelle keinen starken Einfluss auf die Entscheidung haben, die Entscheidung somit robust ist. Unterschiedliche Sensitivitätsuntersuchungen und Simula-tionsstudien des erweiterten Apoptosemodells zeigen, wie das Verhalten von den verschiedenen Parametern abhängt.

Daraus ließ sich ableiten, dass hochregulierte Inhibitoren (,die die Apoptose hemmen), wie sie bei zahlreichen Krebserkrankungen beobachtet werden, nicht nur wie bisher angenommen für die Desensibilisierung von Zellen gegenüber Signalen zur Apoptose sorgen, sondern ebenfalls zur Aggressivität und Wachstum der Tumore beitragen könnten. Die Erweiterung bestehender mathematischer Modelle soll zudem dazu beitragen, die Wirkung weiterer Signalproteine auf den Zelltod zu beschreiben, um noch gezielter neue therapeutische Eingriffsmöglichkeiten für die Krebsbehandlung erforschen zu können.