ForscherInnen der Medizinischen Universität Innsbruck identifizieren Gendefekt für seltene angeborene Hauterkrankung

Für die Entstehung einer angeborenen Ichthyose ist die durch eine Mutation im Gen CERS3 verursachte Deaktivierung des Enzyms Ceramid-Synthase 3 (CerS3) verantwortlich. Zu diesem Ergebnis kommt ein Team der Innsbrucker Sektion für Humangenetik. Die Aufklärung der Ursache für diese schwere Form der Verhornungsstörung der Haut ermöglicht nun eine gezielte Diagnose und gibt Hoffnung für die Entwicklung kausaler Therapien.

Trockene, raue Haut mit einer großflächigen Schuppung und gelegentlicher Juckreiz sind meist Zeichen für eine Form der Ichthyose. Die Symptome resultieren aus einer gestörten Barrierefunktion der obersten Hautschicht, der Hornhaut, deren Zellen gemeinsam mit dazwischen eingelagerten Fetten eine wasserabweisende Schicht zum Schutz vor Austrocknung und dem Eindringen von Keimen bilden. Im Rahmen der Ichthyose ist die natürliche Balance zwischen Abstoßung und Neubildung kleinster Hautschuppen gestört. Die Haut Betroffener entwickelt große Hautschuppen und eine verdickte Hornhaut. Ist ein Kind bereits von Geburt an von dieser Hautfunktionsstörung betroffen, sprechen MedizinerInnen von einer kongenitalen (angeborenen) Ichthyose, die aufgrund stark erhöhter Infektionsgefahr lebensbedrohlich sein kann und sofort durch wärmeregulierende Maßnahmen (Brutkasten) behandelt werden muss. Mit einer Häufigkeit von etwa 1:200.000 in Mitteleuropa zählt die kongenitale Ichthyose zu den seltenen Krankheiten.

Fehlendes genetisches Bindeglied gefunden

Das Krankheitsbild der kongenitalen Ichthyose kann durch Veränderungen in unterschiedlichen Genen verursacht werden. Mit der Identifikation des krankheitsauslösenden Enzyms Ceramid-Synthase 3 durch die Forschungsgruppe Dermatogenetik um Priv.-Doz. Dr. Hans Christian Hennies von der Sektion für Humangenetik (Direktor: Univ.-Prof. Dr. Johannes Zschocke) der Medizinischen Universität Innsbruck ist nun ein entscheidendes genetisches Bindeglied gefunden.

„Auf der Grundlage genetischer Analysen an einer Familie aus Deutschland mit gehäuftem Auftreten der kongenitalen Ichthyose konnten wir nachweisen, dass das Enzym Ceramid-Synthase 3 (CerS3) eine entscheidende Rolle in der Ausbildung der Barrierefunktion der Haut inne hat. Wir können außerdem darstellen, dass vor allem die langkettigen Ceramide am Aufbau der Hornhaut maßgeblich beteiligt sind“, erklärt Priv.-Doz. Hennies. Grundsätzlich handelt es sich bei den meisten Ichthyosen um erblich bedingte Verhornungsstörungen. „Ist CerS3 durch eine Mutation in dem Gen CERS3 deaktiviert, wird der Prozess des Hornhaut-Aufbaus gestört und es entwickelt sich eine angeborene Ichthyose. Diese Form der kongenitalen Ichthyose kann nun anhand eines spezifischen genetischen Tests eindeutig nachgewiesen werden“, erklärt die Erstautorin der Forschungsarbeit, Dr.in Katja Martina Eckl, Leiterin des Projekts Translationale Haut¬forschung.

Zielführende genetische Analysemethoden

Für die Identifikation des krankheitsauslösenden Gens bedienten sich die ForscherInnen um Dr. Hennies der Kopplungsanalyse und der Exom-Sequenzierung. Im Rahmen von Kopplungsanalysen werden verschiedene genetische Marker in der betroffenen Familie verglichen, um eine chromosomale Region zu identifizieren, in der sich die krankheitsverursachende Genveränderung befindet. Der Nachweis krankheitsauslösender Mutationen in der Kandidatenregion gelang schließlich mit der Methode der Exom-Sequenzierung, welche sämtliche für die Herstellung von Proteinen notwendigen Abschnitte der mehr als 20.000 Gene (Exom) im Erbgut untersucht. Auf diesem Weg konnte der kausale Zusammenhang zwischen der Mutation in CERS3 und dem vorliegenden Krankheitsbild hergestellt werden.

Entwicklung innovativer Therapieoptionen

Die in der angesehenen dermatologischen Fachzeitschrift Journal of Investigative Dermatology veröffentlichten Ergebnisse bieten mit dem einhergehenden besseren biologischen Verständnis über die Funktion der langkettigen Ceramide auch neue Ansatzpunkte für die Entwicklung kausaler Therapiekonzepte. Die Therapie der Ichthyose-Formen beinhaltet bislang ausschließlich symptomatische Maßnahmen in Form von Bädern, Cremes und Salben. „Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Deaktivierung von CerS3 bereits sehr früh in den Prozess der Differenzierung der hornbildenden Zellen (Keratinozyten) eingreift. Auf der Basis geeigneter Hautmodelle könnten ursächliche Behandlungsstrategien entwickelt werden, vorstellbar ist die Modulierung des Ceramid-Stoffwechsels“, betont Dr. Hennies, der seit Ende letzten Jahres an der von Univ.-Prof. Johannes Zschocke geleiteten Sektion für Humangenetik in Innsbruck tätig ist. Als Koordinator im EU-Projekt ERAnet will der Kölner Biochemiker In-vitro- und In-vivo-Modelle für seltene angeborene Hautkrankheiten nutzen, um so die Therapiesituation seltener Hauterkrankungen zu verbessern. Bereits seit einigen Jahren ist Dr.in Eckl in der Forschungsgruppe damit erfolgreich, dreidimensionale Zell-Modelle der menschlichen Haut zu etablieren. In Innsbruck profitiert dieses Vorhaben vor allem auch durch die gute Zusammenarbeit mit Univ.-Prof. Matthias Schmuth, dem Leiter der Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie, dessen Forschungsinteresse im Besonderen auf epidermaler Biologie liegt.

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Weiterführende Links:
Impaired Epidermal Ceramide Synthesis Causes Autosomal Recessive Congenital Ichthyosis and Reveals the Importance of Ceramide acyl Chain Length. Eckl KM, Tidhar R, Thiele H, Oji V, Hausser I, Brodesser S, Preil ML, Onal-Akan A, Stock F, Müller D, Becker K, Casper R, Nürnberg G, Altmüller J, Nürnberg P, Traupe H, Futerman AH, Hennies HC.
J Invest Dermatol. 2013 Apr 2. doi: 10.1038/jid.2013.153. [Epub ahead of print]
http://dx.doi.org/10.1038/jid.2013.153
Sektion für Humangenetik
https://www.i-med.ac.at/humgen
Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie
https://www.i-med.ac.at/patienten/ukl_dermatologie.html

Europäisches Netzwerk für seltene kongenitale Hautkrankheiten
http://www.e-rare.eu/financed-projects/skindev
Netzwerk für Ichthyosen und verwandte Verhornungsstörungen (NIRK)
http://www.netzwerk-ichthyose.de
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