Immunreaktion – Wenn DNA fehl am Platz ist

In den Zellen höherer Organismen findet man das fadenförmige Erbmolekül DNA normalerweise ausschließlich im Zellkern und in den Mitochondrien. Kommt DNA auch als sogenannte zytosolische DNA in der Zellsubstanz vor, löst sie eine starke Immunreaktion aus, denn derart fehlplatzierte DNA stammt meist aus einer Infektion mit Bakterien oder DNA-Viren. Nach Verletzungen kann allerdings auch körpereigene DNA ins Zytosol austreten – die resultierende Immunreaktion trägt dann möglicherweise zur Entstehung von Autoimmunkrankheiten bei.

Als erste Verteidigung des Körpers gegen zytosolische DNA reagiert das angeborene Immunsystem, indem es die Produktion immunstimulierender Interferone aktiviert. Welches Molekül genau die fehlplatzierte DNA in der Zelle identifiziert, war lange unbekannt. „Erst kürzlich wurde entdeckt, dass es sich dabei um das Enzym cGAS handelt“, sagt Professor Karl-Peter Hopfner vom Genzentrum der LMU, dessen Arbeitsgruppe nun die Kristallstruktur dieses DNA-Detektivs aufklären konnte.

Strukturänderung aktiviert Botenmolekül

Den Wissenschaftlern gelang es, zusätzlich zur Struktur einzelner cGAS-Moleküle auch die Struktur des Komplexes von cGAS und DNA darzustellen, wie sie im Fachmagazin Nature berichten. Mithilfe dieser Strukturanalysen und weiterer funktionaler Studien in Zusammenarbeit mit Professor Veit Hornung (Universität Bonn) konnten die Forscher auch erklären, wie cGAS mit der zytosolischen DNA interagiert: cGAS bindet an die zytosolische DNA und wird dadurch aktiviert. Die Aktivierung verändert die cGAS Struktur so, dass ein zyklisches Dinukleotid als Zwischenprodukt entsteht. Das Dinukleotid wiederum aktiviert ein Transmembran-Protein, das die Interferon-Produktion anstößt. „In einer weiteren Studie, die gleichzeitig im Fachblatt Nature veröffentlicht wurde, konnten wir auch die Struktur des Dinukleotids aufklären und zeigen, dass es sich dabei um einen ganz neuen Typ Botenmolekül handelt “, erklärt Hornung.

Zum Erstaunen der Wissenschaftler zeigten die Ergebnisse der Strukturanalyse auch, dass cGAS strukturell und mechanistisch mit einem antiviralen Enzym verwandt ist, das eine Immunantwort gegen zytosolische RNA hervorruft. „Damit haben wir unter mechanistischen und evolutionären Gesichtspunkten erstmals eine Verbindung zwischen DNA- und RNA-induzierten Immunreaktionen gefunden”, sagt Hopfner.

Die Ergebnisse der Wissenschaftler sind auch unter medizinischen Aspekten sehr interessant, denn ein besseres Verständnis der Interferon-Antwort könnte gleich in zweierlei Hinsicht neue Therapiemöglichkeiten eröffnen: Wird die Interferon-Produktion stimuliert, könnten Tumoren effektiver bekämpft werden. Die Hemmung der Interferon-Produktion dagegen könnte die Behandlung von Autoimmunkrankheiten voranbringen, da die Immunantwort gegen körpereigene Moleküle gedämpft wird.
(Nature 2013)
göd

Publikation:
Structural mechanism of cytosolic DNA sensing by cGAS
Filiz Civril, Tobias Deimling, Carina C. de Oliveira Mann, Andrea Ablasser, Manuela Moldt, Gregor Witte, Veit Hornung, Karl-Peter Hopfner
Nature 2013
DOI: 10.1038/nature12305

cGAS produces a 2'-5'-linked, cyclic dinucleotide second messenger that activates STING
Andrea Ablasser, Marion Goldeck, Taner Cavlar, Tobias Deimling, Gregor Witte, Ingo Röhl, Karl-Peter Hopfner, Janos Ludwig, Veit Hornung
Nature 2013
DOI: 10.1038/nature12306

Kontakt:
Prof. Dr. Karl-Peter Hopfner
Genzentrum
Tel. +49 (0) 2180 76953
Fax. +49 (0) 2180 76999
E-Mail: hopfner@genzentrum.lmu.de
http://www.hopfner.genzentrum.lmu.de