Kürzere TB-Therapie dank Hochdosis-Rifampicin möglich

Das PanACEA Konsortium (Pan African Consortium for the Evaluation of Antituberculosis Antibiotics) stellt auf der jährlichen CROI-Konferenz (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) die Ergebnisse seiner aktuellen Phase 2b-Studie (MAMS-TB-01) vor. Der bedeutendste Befund dieser Studie ist, dass Hochdosis-Rifampicin im Vergleich zur Standardtherapie die TB-Bakterien schneller abtötet.

Die von der WHO empfohlene Standardtherapie (Ethambutol, Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid täglich für zwei Monate, gefolgt von Isoniazid und Rifampicin täglich für vier Monate), bedeutet eine tägliche Medikamenteneinnahme über sechs Monate.

Diese lange Dauer verursacht Patienten und Gesundheitswesen erhebliche Kosten, und wird häufig nicht bis zum Ende durchgehalten. Eine kürzere Therapie kann die Belastung für Gesundheitswesen und Patienten sowie die Kosten der Therapie senken. Die PanACEA MAMS-TB-01 Studie verfolgt dieses Ziel.

Hochdosis-Rifampicin (35mg/kg), kombiniert mit Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol in Standarddosierung zeigte eine signifikant kürzere Zeit bis zu negativen Kulturen, mit einer für Kofaktoren korrigierten Hazard ratio von 1.75 (95% Konfidenzintervall 1,21-2,55), über die 12 Wochen andauernde experimentelle Therapie.

Die zur besseren Vergleichbarkeit mit früheren TB-Studien berechnete Hazard ratio über acht Wochen Therapie betrug 1,99 (95% Konfidenzintervall 1,21-3,29). Negative Kulturen nach acht Wochen Therapie wurden bei 56% der Patienten im 35mg/kg Arm gesehen, verglichen mit 42% der Patienten auf Standardtherapie. Nach 12 Wochen Therapie betrug das Verhältnis 80% zu 70%. Kultur auf Festmedien, die als sekundärer Marker durchgeführt wurde, zeigte einen ähnlichen, aber weniger deutlichen Befund.

Der Chief Investigator der Studie, Prof. Martin Boeree (Radboud University Nijmegen), betonte: „Dies ist nach unserer Kenntnis die stärkste Reduktion der Zeit bis zu negativen Kulturen, die in bisherigen TB-Studien gesehen wurde. Hochdosis-Rifampicin könnte eine wichtige Komponente zukünftiger, kürzerer TB-Therapie werden.“

Der experimentelle Arm, der Moxifloxazin, Rifampicin 20mg/kg, Pyrazinamid und Ethambutol kombiniert, zeigte eine grenzwertig signifikante Verkürzung gegenüber Standardtherapie, mit einem Hazard ratio von 1,42 (95% Konfidenzintervall 0,98 – 2,05). Bei einer Interimsanalyse im Frühjahr 2014 wurde der Patienteneinschluss in beide Arme, die das neue Medikament SQ109 beinhalteten, gestoppt, da es sich zeigte, dass beide Kombinationen nicht die vordefinierte Hazard ratio von 1,8 in Flüssigmediumskultur erreichen würden; und damit ein Beitrag zu einer deutlich verkürzten Therapie wenig wahrscheinlich war. Alle Patienten, die auf SQ109 begannen, blieben während Therapie und der Nachverfolgungsperiode in der Studie. Die jetzt vorliegenden Daten bestätigen die Entscheidung nach der Interimsanalyse.

Die vorläufige Analyse der unerwünschten Ereignisse zeigte keine Unterschiede in Nebenwirkungen zwischen experimentellen Kombinationen und Standardtherapie. In die MAMS-TB-01 Studie wurden 365 Patienten in sieben Zentren in Tansania und Südafrika eingeschlossen. Für die Studie wurde ein innovatives, adaptives Design verwendet, das die gleichzeitige Evaluation von mehreren neuen Kombinationen und deren Vergleich mit Standardtherapie ermöglicht, und mittels Interimsanalysen erlaubt, die Evaluation von wenig erfolgreich erscheinenden Kombinationen zu einem frühen Zeitpunkt abzubrechen. Daten über die Therapie bis Woche 26 und über die Nachverfolgung der Patienten nach Ende der Therapie werden mit den oben erwähnten Ergebnissen in der Hauptveröffentlichung der Studie präsentiert werden.

„Wir möchten uns bei unserem Hauptgeldgeber, der EDCTP, für deren Unterstützung dieses Afrikanisch-Europäischen Konsortiums bedanken“, sagte Michael Hölscher, der Vertreter des Studiensponsors. „Wir freuen uns, eine potentielle Komponente einer zukünftigen, kürzeren TB-Therapie optimiert zu haben. Dies ist der Beginn einer Reihe von Phase-1 und -2 Studien, die auf systematische Art mindestens fünf neue und verbesserte TB-Medikamente evaluieren werden.“

Ansprechpartner:
Prof. Dr. Michael Hölscher
Medizinische Klinik und Poliklinik IV
Abteilung für Infektions- und Tropenmedizin
Klinikum der Universität München (LMU)
Campus Innenstadt
Tel: 089/2180-17601
E-Mail: hoelscher@lrz.uni-muenchen.de

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