Der Transkriptionsfaktor RUNX1 entscheidet über das Schicksal von Blutzellen
Mutationen in RUNX1 führen zu einer gestörten Differenzierung von Zellen und sind ursächlich mit der Entstehung von Leukämie assoziiert. Ein Forscherteam um Dr. Jörn Lausen vom Georg-Speyer-Haus in Frankfurt hat einen neuen Mechanismus entschlüsselt, durch den RUNX1 die Entwicklung von Blutzellen epigenetisch beeinflusst.
Die im Journal „Blood“ publizierten Ergebnisse stellen einen bedeutenden Schritt zum Verständnis der normalen Blutzellentwicklung und der molekularen Ursachen der Leukämieentstehung dar.
Reife Blutzellen entstehen aus Stammzellen, die sich zu jedem beliebigen Blutzelltyp entwickeln können. Daher sind Linienentscheidungen für die Entwicklung von reifen Blutzellen essentiell, hier wird festgelegt in welche Richtung sich die Zelle differenziert.
Diese Linienentscheidungen werden durch eine bestimmte Gruppe von Proteinen, den Transkriptionsfaktoren, kontrolliert. Die genauen Mechanismen, wie diese Linienentscheidungen getroffen werden, sind bisher jedoch weitgehend ungeklärt.
Die Arbeitsgruppe von Dr. Jörn Lausen am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt beschäftigte sich mit der Regulation der Linienentscheidung in Vorläuferzellen aus denen Blutplättchen (Thrombozyten) oder rote Blutkörperchen (Erythrozyten) hervorgehen.
Die Wissenschaftler konnten darlegen, dass der Transkriptionsfaktor RUNX1 bei dem Prozess der Linienentscheidung eine zentrale Rolle spielt. RUNX1 begünstigt die Entwicklung von Zellen in die thrombozytäre Richtung indem er die Ausprägung thrombozytärer Gene verstärkt und verhindert gleichzeitig, dass erythroide Gene exprimiert werden.
Die Hemmung des erythroiden Programms wird durch die epigenetische Repression der Expression des KLF1-Gens (Krueppel-like factor 1) sichergestellt. KLF1 ist ein Schlüsselregulator erythroider Genexpression. Somit kann RUNX1 durch die Regulation von KLF1 das Gleichgewicht zwischen Thrombozyten und Erythrozyten beeinflussen.
Diese Erkenntnis trägt zu einem besseren Verständnis der Mechanismen der Linienentscheidungen sowie deren Dysregulation während der Hämatopoiese bei. Durch die Entschlüsselung der grundlegenden epigenetischen Mechanismen der Differenzierung eröffnen sich neue Möglichkeiten für die Entwicklung zielgerichteter Therapien von Leukämien.
Kuvardina et al. RUNX1 represses the erythroid gene expression program during megakaryocytic differentiation. DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2014-11-610519
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