Erstmals nachgewiesen: Monozyten des angeborenen Immunsystems regulieren Darmbarriere

Bei Morbus Crohn-Patienten reagiert das Immunsystem auf das Eindringen von Bakterien aufgrund einer gestörten Darmbarriere, es kommt zur Entzündungen des Dünndarms. Wissenschaftler am Uniklinikum Tübingen haben jetzt erstmals nachgewiesen, dass aus dem Knochenmark stammende Zellen die Darmbarriere und das Mikrobiom im Darm regulieren. Diese Erkenntnisse sind für das Krankheitsverständnis entscheidend und bilden die Grundlage für eine Vielzahl neuer therapeutischer Ansätze.

In der aktuell in „Proceedings“ der National Academy of Science U.S.A. ( Lioba Courth et al.) veröffentlichten Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass vom Knochenmark abstammende mononukleäre Zellen des angeborenen Immunsystems über Stammzelldifferenzierungsfaktoren die körpereigene, antibakterielle Defensinantwort in den Panethzellen der Darmwand kontrollieren können.

Bei Morbus Crohn bilden die Monozyten zu wenig Stammzelldifferenzierungsfaktoren, weshalb die Darmoberfläche (Panethzellen) zu wenig antimikrobielle Defensine (körpereigene Antibiotika) enthält. Dieser Mangel ermöglicht es Darmbakterien die Epithelzellen des Darms anzugreifen und dadurch eine Entzündung hervorzurufen.

Morbus Crohn

Morbus Crohn ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung für die es bislang keine Heilung gibt. Die Häufigkeit nimmt zu und es gibt in Europa etwa eine Million Menschen mit dieser Erkrankung. Durch schubweise wiederkehrende Entzündungen, starke Schmerzen, ständige Durchfälle, Müdigkeit und eine Vielzahl weiterer Symptome sind die oft jungen Patienten stark in ihrer Lebensqualität und Leistungsfähigkeit eingeschränkt.

Die Ursachen, wie es zur Entzündung kommt, waren lange unklar. Zunehmend ist die Hypothese akzeptiert, dass die Darmbarriere, also die Grenze der Darmwand, die uns von den Bakterien im Darminneren trennt, eine entscheidende Rolle spielt und die Entzündung durch einen Defekt in dieser Barriere ausgelöst und unterhalten wird.

Schützende Barriere im Darm

Körpereigene Antibiotika, die u. a. von sogenannten Paneth´schen Körnerzellen im Dünndarm gebildet werden, spielen eine entscheidende Rolle bei Morbus Crohn des Dünndarms. Der Inhalt dieser Zellen wird normalerweise in ausreichenden Mengen ins Darminnere abgegeben. Diese sogenannten „Defensine“ verhindern dort das Eindringen der im Darm enthaltenen Mikroorganismen in den Körper und regulieren gleichzeitig die Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms.

Neben einer zentralen Rolle bei Morbus Crohn des Dünndarms scheinen Paneth-Zellen auch bei einer Vielzahl anderer Erkrankungen – an denen das Darmmikrobiom beteiligt ist – eine wichtige Rolle zu spielen. Dazu gehören neben metabolischen Erkrankungen auch eine häufig vorkommende Darmentzündung nach Transplantation des Knochenmarks, die sogenannte „Graft versus host disease“.

Verschiedene genetische Defekte, die teils durch die Tübinger Arbeitsgruppe beschrieben wurden, führen direkt zur Störung der Panethzellen und sind mit Morbus Crohn des Dünndarms assoziiert.

Lange Zeit war jedoch unklar, wie es bei Patienten ohne genetische Veränderungen zur Störung dieses Systems kommt. Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Jan Wehkamp von der Medizinischen Universitätsklinik Tübingen untersuchte die Frage, welchen Einfluss vom Knochenmark abstammende Zellen auf die Darmbarriere haben könnte, vor allem in Bezug auf die Regulation der körpereigenen Defensinabwehr und somit auf das Mikrobiom.

Die Rolle des Knochenmarks

Die Tübinger Arbeitsgruppe in Kooperation mit dem Robert Bosch Krankenhaus, Stuttgart und dem Dr. Margarete Fischer Bosch Institut für klinische Pharmakologie, Universität Tübingen ging von einer völlig neuartigen Hypothese aus: Zellen des Knochenmarks könnten das Darmmikrobiom indirekt über die Defensine der Panethzellen kontrollieren. Ausgangspunkt dieser Idee ist die Tatsache, dass sich die Symptome von Morbus Crohn des Dünndarms über eine Knochenmarkstransplantation beheben lassen.

In der aktuell in „Proceedings“ der National Academy of Science U.S.A. (Lioba Courth et al.) veröffentlichten Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass vom Knochenmark abstammende mononukleäre Zellen des angeborenen Immunsystems über Stammzelldifferenzierungsfaktoren die körpereigene, antibakterielle Defensinantwort in den Panethzellen kontrollieren können. Diese Erkenntnis war völlig unerwartet und stellt bisherige Vorstellungen auf den Kopf.

Auswirkungen auf das Krankheitsverständnis von Morbus Crohn

Es stellte sich heraus, dass die Monozyten des Immmunsystems von Patienten mit Morbus Crohn einen Defekt haben und nicht in der Lage sind, die Barriere im Darm ausreichend zu kontrollieren. Ursache ist, dass die Monozyten der Patienten zu wenig Stammzelldifferenzierungsfaktoren – sogenannte Wnt-Liganden – produzieren. Durch diesen Monozytendefekt können die Patienten Bakterien nicht ausreichend abwehren und es kommt zur Entzündung.

Die vorliegende Studie zeigt, dass es eine Interaktion zwischen Monozyten und der Darmbarriere gibt, die Auswirkungen auf die antimikrobielle Abwehr und die Zusammensetzung des Darmmikrobioms hat. Diese Erkenntnisse sind für das Krankheitsverständnis entscheidend und eröffnen eine Vielzahl von möglichen therapeutischen Ansätzen.

Neben dem Verständnis für Morbus Crohn liefern diese Daten auch eine Erklärung für die Wirksamkeit von Knochenmarkstransplantationen, die in schweren Fällen von Morbus Crohn durchgeführt werden. Darüber hinaus lassen diese Daten aber möglicherweise auch den Schluss zu, dass erst durch die Transplantation defekter Monozyten im Rahmen einer Knochenmarkstransplantation eine Entzündung der Darmwand wie in der „Graft versus host disease“ ausgelöst werden kann.

Die Tübinger Arbeitsgruppe, die im Rahmen einer neu eingerichteten Heisenbergprofessur für angeborene Immunabwehr seit einiger Zeit in der Medizinischen Universitätsklinik Tübingen angesiedelt ist, arbeitet an verschieden therapeutischen Optionen und geht davon aus, dass sich die Therapie von Morbus Crohn (und möglicherweise anderer chronischer Entzündungen) im Laufe des nächsten Jahrzehnts aufgrund dieser neuen Erkenntnisse entscheidend wandeln wird.

Titel der Originalpublikation

Crohn’s disease-derived monocytes fail to induce Paneth cell defensins
Autoren: Lioba F. Courth a,1, Maureen J. Ostaff b,1, Daniela Mailänder-Sánchez a, Nisar P. Malek a, Eduard F. Stange c, and Jan Wehkamp a,2
a Department of Internal Medicine I, University Hospital Tuebingen, 72076 Tuebingen, Germany; b Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institute of Clinical
Pharmacology Stuttgart, University of Tuebingen, 70376 Stuttgart, Germany; and c Department of Gastroenterology, Robert Bosch Hospital, 70376
Stuttgart, Germany
DOI www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1510084112

Kontakt für Medien

Universitätsklinikum Tübingen
Medizinische Universitätsklinik, Innere Medizin I
Univ. Prof. Dr. Jan Wehkamp
Otfried-Müller-Straße 10, 72076 Tübingen
Tel. 07071/29-86004
E-Mail: Jan.Wehkamp@med.uni-tuebingen.de

Bildlegende

Abbildung aus PNAS, Courth et al., Crohn’s disease-derived monocytes fail to induce Paneth cell defensins

Gesunde Menschen produzieren ständig hohe Mengen antimikrobieller Peptide, sogennannter Defensine, die über Panethzellen an der Basis der Dünndarmkrypten ins Darminnere abgegeben werden. Diese Defensine regulieren die Zusammensetzung der Darmflora und verhindern gleichzeitig, dass Mikroorganismen in die Darmschleimhaut eindringen können und eine Entzündung auslösen. Dadurch bleibt der Darm gesund und unsere Oberflächen sind geschützt (linke Abbildung). Neu und Bestandteil dieser Arbeit ist, dass sogenannte Monozyten aus dem Knochenmark (blaue Zellen, siehe Zeichnung) Signalstoffe freisetzen (blaue Punkte, siehe Zeichnung), die für die Aufrechterhaltung dieser antimikrobiellen Barrierefunktion mit verantwortlich sind. Es gibt eine Kommunikation zwischen knochenmarkabstammenden Blutzzellen (Monozyten) und der Oberflächenzellschicht (Panethzelle: rot, an der Kryptenbasis, siehe Zeichnung), die antimikrobielle Defensine ins Darminnere abgibt (rote Granula, siehe Zeichnung).

Morbus Crohn Patienten zeichnen sich durch eine verminderte Produktion dieser Panethzelldefensine aus. Dadurch ist nicht nur die direkte Verteidigung der Darmschleimhaut gegen Mikroorganismen eingeschränkt, sondern die antimikrobielle Funktion des gesamten Dünndarms, wodurch es zu einer Veränderung der Zusammensetzung des Mikrobioms kommt. Neu ist die Erkenntnis, dass die Monozyten (blau, siehe Zeichnung) von Patienten mit Morbus Crohn in ihrer Fähigkeit die antimikrobielle Funktion anzuregen, eingeschränkt sind und die Bildung von Defensinen nicht stimulieren können. Ursache scheint die verminderte Produktion verschiedener Stammzelldifferenzierungsfaktoren zu sein, die die Produktion von Defensinen beeinflussen (blaue Punkte, siehe Zeichnung).

http://www.medizin.uni-tuebingen.de/Presse_Aktuell/Einrichtungen+A+bis+Z/Klinike… – Prof. Jan Wehkamp
http://www.medizin.uni-tuebingen.de/Presse_Aktuell/Einrichtungen+A+bis+Z/Klinike… – Forschungsspektrum