Prostatakrebs: Genmutation als Chance zur Behandlung

Ein Karzinom der Prostata ist in Deutschland die häufigste Krebs-Neuerkrankung bei Männern. Trotz aller Fortschritte bei seiner Behandlung suchen Ärzte und Forscher weiterhin nach noch besseren Behandlungsmöglichkeiten.

Einen möglichen neuen Ansatzpunkt hat eine Gruppe von Forschern aus Deutschland und Dänemark unter der Leitung von Prof. Dr. Steven Johnsen, Leiter des Schwerpunkts Translationale Krebsforschung an der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), entdeckt.

Die Forscher fanden heraus, dass eine besonders häufige genetische Veränderung, der Verlust von CHD1, die betroffenen Tumorzellen für bestimmte Therapieformen empfindlich macht. Dies eröffnet erstmals die Möglichkeit, Veränderungen am Gen CHD1 als potentielle Biomarker für eine gezielte Behandlung von Patienten mit Prostatakrebs zu nutzen. Die Ergebnisse der Studie sind in dem renommierten Fachjournal EMBO reports veröffentlicht.

Originalpublikation: Loss of CHD1 causes DNA repair defects and enhances prostate cancer therapeutic responsiveness. Vijayalakshmi Kari, Wael Mansour, Sanjay K. Raul, Simon J. Baumgart, Andreas Mund, Marian Grade, Hüseyin Sirma, Ronald Simon, Hans Will, Matthias Dobbelstein, Ekkehard Dikomey, Steven A. Johnsen. 10.15252/embr.201642352.

www.embo.org/news/press-releases/2016/a-gene-defect-as-a-potential-gateway-for-targeted-prostate-cancer-therapy

Das CHD1-Gen ist in 15 bis 27 Prozent aller Prostatatumore mutiert. Eine solche Mutation bedeutet für die Patienten häufig, dass der Tumor besonders aggressiv wächst. Die Forscher entdeckten nun, dass Zellen mit verringerten Mengen an CHD1-Protein ein besonderes Handicap aufweisen: Sie sind kaum noch in der Lage, Schäden an ihrem Erbgut zu reparieren.

Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass das CHD1-Protein die DNA um Bruchstellen herum auflockert und damit den Zugang von Reparaturproteinen ermöglicht. Wenn also das CHD1-Protein aufgrund des Gendefektes fehlt, bleiben die Bruchstellen für den Reparaturmechanismus unzugänglich. Es ist so, als könnte der „gelbe Engel“ des ADAC wegen eines Staus nicht zu einem liegen gebliebenen Auto gelangen.

Ein solcher Reparaturdefekt kann für Patienten mit Prostatakrebs eine schlechte Nachricht sein: Denn er kann dazu führen, dass weitere Mutationen und Veränderungen des Tumorerbguts entstehen und der Tumor noch aggressiver wächst. Der Reparaturdefekt bedeutet aber auch eine besondere Chance im Hinblick auf die Behandlung. Denn Prostatakrebszellen mit wenig CHD1-Protein erwiesen sich als besonders empfindlich gegenüber Chemotherapeutika, die DNA-Brüche verursachen.

„Noch sind dies Befunde aus der Grundlagenforschung. Aber ärztliche Kolleginnen und Kollegen sind sehr daran interessiert, gemeinsam mit uns die Befunde in die klinische Anwendung zu führen. Wir stehen dazu bereits mit einem Pharmaunternehmen in Kontakt“, sagt Prof. Johnsen, der Seniorautor der Publikation.

Anknüpfen wollen die Göttinger Krebsforscher mit ihren weiteren Untersuchungen an die Erkenntnisse von anderen Studien, in denen bereits gezeigt wurde, dass auch Zellen anderer Tumoren ebenfalls Defekte in genau dem Reparatur-Signalweg aufweisen, der beim Verlust des CHD1-Gens bei Prostatakrebs fehlgeschlagen ist. Dabei handelt es sich um den Weg der sogenannten „homologen Rekombination“ (HR).

Bekannt ist zudem, dass solche Krebszellen der Brust und der Eierstöcke empfindlich auf sogenannte PARP-Inhibitoren reagieren. Unter der Therapie mit PARP-Inhibitoren sterben Krebszellen durch nicht-reparierte DNA-Schäden ab, weil sie häufig keine anderen Reparaturmechanismen als Alternative haben. Normale Zellen des Körpers dagegen verfügen über weitere Mechanismen, um DNA-Schäden zu reparieren, selbst wenn sie mit solchen Medikamenten behandelt werden.

Ein vielversprechender PARP-Inhibitor, Olaparib, ist als Medikament für die Behandlung von bestimmten Eierstocktumoren bereits zugelassen. Einige andere, ähnliche Substanzen werden zur Zeit im Hinblick auf ihre Wirksamkeit in verschiedenen Krebsarten getestet. Hierzu gehören auch Tumore der Prostata. In einer bereits veröffentlichten Studie wurde unter der Behandlung mit Olaparib das Überleben von Patienten mit metastasierenden Prostatatumoren verlängert. Dies galt insbesondere dann, wenn sie genetische Veränderungen im HR Reparatur-Signalweg aufwiesen.

„Wünschenswert wären nachträgliche Analysen am CHD1 Gen in Patientenproben mit metastasierenden Prostatatumoren. Vielleicht kann CHD1 als Biomarker dienen. Möglicherweise könnten wir in Zukunft auf diese Art gerade diejenigen Patienten finden, denen wir mit PARP-Inhibition eine bessere und gezielte Therapie anbieten können“, sagt Prof. Johnsen.

Link zur zitierten Studie: DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer, N Engl J Med 2015;373:1697-708. DOI: 10.1056/NEJMoa1506859
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506859#t=article

WEITERE INFORMATIONEN:
Universitätsmedizin Göttingen, Georg August Universität
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie
Schwerpunkt Translationale Krebsforschung
Prof. Steven A. Johnsen, Ph.D. (Mayo Graduate School)
Telefon 0551 / 39-20830
Email: steven.johnsen@med.uni-goettingen.de

www.chirurgie-goettingen.de/

www.epigenesys.eu/index.php/fr/about-us/associate-members/864-steven-a-johnsen