ETH-Forschende entwickeln Isolierungsmethode von kleinen Bindungsmolekülen

Die Entwicklung von Molekülen, welche stark und spezifisch an Proteine binden, ist eine zentrale Herausforderung in der chemisch-pharmazeutischen Forschung, z.B. im Hinblick auf neue Medikamente zur Krebstherapie. ETH-Forschende fanden eine neue Methode zur Isolierung von derartigen kleinen Molekülen. Die Fachzeitschrift „Nature Biotechnology“ veröffentlicht in ihrer Mai-Ausgabe einen Artikel über diese neue Technologie.

In der chemisch-pharmazeutischen Forschung besteht grosses Interesse an Substanzen, die fest und spezifisch beispielsweise an Tumore binden und somit als Medikamente in der Krebstherapie eingesetzt werden können. Bisher können zu diesem Zweck nur Antikörper als spezifische Binder eingesetzt werden. Als Bestandteile des Immunsystems binden diese grossen Moleküle an die verschiedensten Fremdpartikel und neutralisieren sie. Aufgrund ihrer selektiven Bindung werden sie deshalb auch in der Krebsbekämpfung eingesetzt. Auf Antikörper basierende Therapien weisen jedoch auch gewichtige Nachteile auf: So weiss man etwa, dass eine wiederholte Verabreichung von therapeutischen Antikörpern zu einer Immunreaktion gegen diese führen kann. Zudem verhindert ihre Grösse, dass sie intrazelluläre Ziele direkt angreifen können.

Kleine organische Moleküle

Forschende des Instituts für Pharmazeutische Wissenschaften der ETH Zürich haben eine neue Technologie entwickelt, durch welche wesentlich kleinere Moleküle als Antikörper, aber mit ähnlicher Bindungsstärke identifiziert werden können. In der Mai-Ausgabe der Fachzeitschrift „Nature Biotechnology“ beschreiben die Forschenden ihre neue Technologie namens „ESACHEL“. Es gelang ihnen, in Modellsystemen kleine organische Moleküle zu isolieren, die an die verwendeten Proteine binden. Aufgrund ihrer Grösse wird bei den kleinen organischen Molekülen keine Immunreaktion erwartet. Zudem sollten sie auch fähig sein, in Zellen einzudringen, sodass ihnen ein breiteres Spektrum von Angriffszielen offen steht als Antikörpern. Die ETH-Forschungsgruppe konnte dabei auf die Infrastruktur des Functional Genomic Center Zürich zurückgreifen. Die Forschenden arbeiten nun daran, mit der neuen Technologie Moleküle zu isolieren, die an tumorassoziierte Proteine binden. Gelingt dies, könnte die Krebstherapie einen weiteren Schritt nach vorne machen.

ESACHEL: Encoded self-assembling chemical libraries

Das Prinzip der neuen Methode sieht wie folgt aus: Verschiedene kleine organische Moleküle werden an kurze DNA-Stränge gekoppelt. Diese enthalten einen konservierten Abschnitt sowie einen weiteren Abschnitt, der zur individuellen Kodierung des angebundenen organischen Moleküls dient. So entsteht eine Bibliothek von DNA-Molekülen mit angehängten organischen Substanzen. Entscheidend ist nun die Fähigkeit der DNA-Sequenzen, über den konservierten Abschnitt DNA-Doppelstränge (oder gar Dreifachstränge) zu bilden. Das ermöglicht die Kombination von mehreren Bibliotheken. Fügt man beispielsweise zwei Bibliotheken mit je 100 Substanzen zusammen, ergeben sich bereits 10’000 Kombinationen. Diese kombinierten Moleküle kann man nun darauf testen, ob sie an ein gewünschtes Protein binden können. Erfolgt eine Bindung, so geben die spezifischen Kodierungsabschnitte Auskunft darüber, welche Kombination von organischen Molekülen dafür verantwortlich ist. Dazu benutzt man DNA-Mikrochips, die das Gegenstück zu allen möglichen individuellen DNA-Codes der organischen Moleküle enthalten. In einem weiteren Schritt kann man die identifizierten organischen Moleküle chemisch zu einem Bindungsmolekül verbinden. Die für die medizinische Anwendung hinderliche DNA fällt somit weg.

Weitere Informationen
Prof. Dario Neri
Institut für Pharmazeutische Wissenschaften
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