Pause in den Proteinfabriken der Nervenzellen

Ein Team um die MDC-Forscherin Marina Chekulaeva hat herausgefunden, warum die Eiweißproduktion in den Nervenzellen von Patient*innen mit der Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung reduziert ist. Wie die Gruppe im Fachblatt „Nucleic Acids Research“ berichtet, könnte das zu einer ersten Therapie führen.

Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT) ist ein seltenes erbliches Leiden. Genveränderungen führen bei den Betroffenen dazu, dass Nervenimpulse aus dem Gehirn vor allem bei den Muskeln der unteren Gliedmaßen nicht ankommen. Als Folge davon wird die Muskulatur der Unterschenkel nach und nach abgebaut. Die ersten Symptome der Krankheit, Schmerzen und Bewegungseinschränkungen, treten meist schon im Kindesalter auf. In Deutschland leben geschätzt rund 30.000 Menschen mit CMT.

Veränderte Enzyme

„Wir wissen schon länger, dass Mutationen in Genen, die für Enzyme namens Aminoacyl-tRNA-Synthetasen (aaRS) kodieren, CMT verursachen können“, erläutert Dr. Marina Chekulaeva, Leiterin der Arbeitsgruppe „Nicht-Kodierende RNAs und Mechanismen der Genregulation im Cytoplasma“ am Berliner Institut für Medizinische Systembiologie (BIMSB), das zum Berliner Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) gehört.

Diese Enzyme sind für die Eiweißproduktion einer Zelle erforderlich, die in den Ribosomen, den zellulären Proteinfabriken, erfolgt. Ihre Aufgabe ist die Aminoacylierung, bei der eine Aminosäure an ein weiteres Molekül, eine sogenannte tRNA, gebunden wird. So können die einzelnen Aminosäuren in den Ribosomen zu einer Proteinkette gemäß der im Erbgut gespeicherten Bauanleitung verknüpft werden.

Gestörte Translation

„Das Paradoxe ist, dass die Mutationen die Aminoacylierungsaktivität nicht stören. Trotzdem beeinträchtigen sie die Translation, also die Proteinherstellung in den Ribosomen“, sagt Marina Chekulaeva. „Um den Mechanismus dahinter zu verstehen, haben mein Team und ich untersucht, wie sich Mutationen in der Glycyl-tRNA-Synthetase auf die Prozesse der Translation auswirken.“ Das Enzym ist bei Patienten mit einer verbreiteten Form der CMT-Erkrankung, dem Typ 2D, verändert.

Die Forschenden nutzten für ihre Arbeit unter anderem das Ribosomen-Profiling, mit der sich die Aktivität der Ribosomen im Detail ermitteln lässt. „Mithilfe dieser Technik können wir beispielsweise genau bestimmen, an welchen Stellen die Proteinproduktion unterbrochen wird und wie oft dies geschieht“, erläutert die Erstautorin der Studie, Samantha Mendonsa, Doktorandin in Chekulaevas Team.

Zu kurze Proteinketten

„Wir haben herausgefunden, dass die Genveränderung der CMT-Patient*innen zunächst dazu führt, dass für die Translation weniger Glycyl-tRNA zur Verfügung steht“, sagt Mendonsa. „Das hat zur Folge, dass die Ribosomen ihre Eiweißproduktion an den Stellen unterbrechen, an denen die Aminosäure Glycin in die wachsende Proteinkette eingebaut werden soll.“ Die Elongation, also die Verlängerung der Proteinkette, wird somit gestoppt. „Darüber hinaus löst die Pause in den Proteinfabriken an den Stellen für Glycin eine integrierte Stressreaktion der Ribosomen aus, wodurch die Initiierung der Translation gestört ist“, berichtet die Forscherin. Dadurch ist die gesamte Proteinproduktion reduziert.

Mendonsa und Chekulaeva sind davon überzeugt, dass ihre Ergebnisse Ansätze für neue Therapien gegen die bislang nicht ursächlich behandelbare CMT-Erkrankung liefern können. „Eine Möglichkeit wäre zum Beispiel die Gabe von tRNA, um deren Mangel in den Nervenzellen zu beseitigen und so den Stillstand in den Ribosomen wieder aufzuheben“, sagt Chekulaeva. „Ein weiterer Ansatz könnte sein, die integrierte Stressreaktion der Ribosomenmit geeigneten Wirkstoffen zu unterbinden.“ Diese Ansätze weiterzuverfolgen, sei nun allerdings eine Aufgabe für klinische Forscher*innen.

Offene Fragen

„Unser Team interessiert sich nun zum Beispiel für die noch offene Frage, wie und warum die Pause in den Ribosomen die Funktion der motorischen und sensorischen Nervenfasern beeinträchtigt, die das Gehirn und die unteren Gliedmaßen miteinander verbinden,“, sagt Chekulaeva. Die Antwort darauf könnte für Menschen mit CMT vermutlich ebenfalls sehr nützlich werden.

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)

Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft gehört zu den international führenden biomedizinischen Forschungszentren. Nobelpreisträger Max Delbrück, geboren in Berlin, war ein Begründer der Molekularbiologie. An den MDC-Standorten in Berlin-Buch und Mitte analysieren Forscher*innen aus rund 60 Ländern das System Mensch – die Grundlagen des Lebens von seinen kleinsten Bausteinen bis zu organübergreifenden Mechanismen. Wenn man versteht, was das dynamische Gleichgewicht in der Zelle, einem Organ oder im ganzen Körper steuert oder stört, kann man Krankheiten vorbeugen, sie früh diagnostizieren und mit passgenauen Therapien stoppen. Die Erkenntnisse der Grundlagenforschung sollen rasch Patient*innen zugutekommen. Das MDC fördert daher Ausgründungen und kooperiert in Netzwerken. Besonders eng sind die Partnerschaften mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin im gemeinsamen Experimental and Clinical Research Center (ECRC ) und dem Berlin Institute of Health (BIH) in der Charité sowie dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK). Am MDC arbeiten 1600 Menschen. Finanziert wird das 1992 gegründete MDC zu 90 Prozent vom Bund und zu 10 Prozent vom Land Berlin.

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Dr. Marina Chekulaeva
AG Nicht-Kodierende RNAs und Mechanismen der Genregulation im Cytoplasma
Berliner Institut für Medizinische Systembiologie (BIMSB)
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC)
+49 30 9406 1850
marina.chekulaeva@mdc-berlin.de

Originalpublikation:

Mendonsa, Samantha et al. (2021): Charcot-Marie-Tooth mutation in glycyl-tRNA synthetase stalls ribosomes in a pre-accommodation state and activates integrated stress response, in Nucleic Acids Research, https://doi.org/10.1093/nar/gkab730

Weitere Informationen:

http://www.mdc-berlin.de – Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)
http://www.mdc-berlin.de/de/chekulaeva – AG Chekulaeva, Nicht-Kodierende RNAs und Mechanismen der Genregulation im Cytoplasma