Passstück für das Puzzle der Krebsentstehung

Labor von Prof. Walter Birchmeier entdeckt molekularen Schalter

Das molekulare Puzzle der Krebsentstehung haben Wissenschaftler des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch jetzt um ein entscheidendes Pass-stück ergänzen können. Zusammen mit Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Im-munbiologie in Freiburg entdeckten sie in Säugerzellen einen molekularen Schalter, der ei-nem Krebsgen (BCL9) beim Menschen ähnelt und das sie in Anlehnung daran BCL9-2 ge-nannt haben. BCL9-2 ist entscheidend dafür, welche der beiden Eigenschaften des Proteins beta-Catenin (lat. catena = die Kette) in einer Zelle zum Tragen kommt. Beta-Catenin fun-giert einmal als Bindemolekül in Zell-Zellverbindungen, kann aber unter bestimmten Vor-aussetzungen zum Genregulator werden. Letzteres ist der Fall, wenn BCL9-2 an beta-Catenin bindet und es in den Zellkern zur Schaltzentrale der Zelle, der DNA, schleppt. Dort schaltet beta-Catenin Gene an, die in der Organentwicklung wichtig sind, aber auch Krebs auslösen können. Voraussetzung dafür ist, dass es zuvor durch einen Vorgang, den Moleku-larbiologen als Tyrosinphosphorylierung bezeichnen, aktiviert worden ist. Dabei hängt sich an die Aminosäure Tyrosin eine Phosphatgruppe, ein maßgeblicher Schritt in der Krebsent-stehung. Die Arbeit von Dr. Felix H. Brembeck und Prof. Walter Birchmeier (beide MDC) ist am 1. September 2004 in der Fachzeitschrift „Genes and Development“* online (www.genesdev.org) erschienen.

„Die Entdeckung von BCL9-2 fasst quasi die Forschungen meines Labors der vergangenen Jahre zusammen“, erläutert Prof. Birchmeier die Bedeutung dieser Befunde. Vor einigen Jahren hatte er zusammen mit Prof. Jürgen Behrens (jetzt Universität Erlangen) beobachten können, dass durch eine Fehlsteuerung im Überfluss vorhandenes beta-Catenin mit einem Molekül im Zellkern (LEF-1) reagiert, direkt an die DNA bindet und Krebsgene anschaltet. Sie hatten damit einen Auslöser für die Entwicklung von Krebs, zum Beispiel Darmkrebs, aufgespürt. Wie Prof. Birchmeier und Dr. Brembeck jetzt zeigen konnten, verstärkt BCL9-2 diese Fähigkeit von beta-Catenin um ein Vielfaches und wirkt der Bindefunktion der Zellen entgegen. Beta-Catenin schaltet damit ver-mehrt Gene des so genannten Wnt-Signalwegs an. Dieser Informationskanal spielt bei der Entste-hung von Krebs eine große Rolle, wenn die Signale, die er weiterleitet, unkontrolliert verstärkt sind.

BCL9-2 und beta-Catenin sind auch im Zellkern von Darmkrebszellen des Menschen nachweis-bar. In der Zellkultur gelang es Dr. Brembeck mit Hilfe einer neuen Technik, der RNA-Interferenz, BCL9-2 in Krebszellen auszuschalten. Damit kehrt beta-Catenin aus dem Zellkern in das Zellplasma zurück. Es bindet wieder an das Molekül (E-Cadherin), das Zellen fest in ihrem Zellverband hält. E-Cadherin verhindert, dass Zellen aus diesem Verband ausbrechen, invasiv werden und Tochtergeschwülste (Metastasen) bilden, ein Prozess, den Prof. Birchmeier vor Jahren in Karzinomzellen aufklären konnte.

Jetzt wollen sie in Zusammenarbeit mit Prof. Peter Schlag von der Charité-Universitätsmedizin (Robert-Rössle-Klinik für Tumorerkrankungen im HELIOS Klinikum Berlin-Buch) prüfen, ob Karzinomzellen von Menschen tatsächlich vermehrt Tyrosinphosphorylierung von beta-Catenin aufweisen und BCL9-2 dort ebenfalls dadurch das Molekül in den Zellkern gebracht und als Gen-schalter aktiviert hat. Die Hoffnung der Forscher ist, in Zukunft in der Lage zu sein, diese Er-kenntnisse für die Entwicklung neuer Strategien zur Bekämpfung von Krebs nutzen zu können.

* Essential role of BCL9-2 in the switch between beta-catenin`s adhesive and transcriptional functions

Felix H. Brembeck 1 , Thomas Schwarz-Romond 1,3 , Jeroen Bakkers 2,4 , Sabine Wilhelm 1 , Matthias Hammer-schmidt 2 and Walter Birchmeier 1,5 1 Max Delbrueck Center for Molecular Medicine, 13092 Berlin, Germany, 2 Max Planck Institute of Immunobiology, 79108 Freiburg, Present addresses: 3 MRC, Laboratory of Molecular Biology, CB2 2HQ, Cambridge, UK, 4 Hubrecht Laboratorium, 3584CT Utrecht, The Netherlands, 5 Corresponding author