Die Neudefinition der Krebsforschung: Nagetiere, Menschen und das PD-1-Rätsel

Die Ergebnisse einer umfassenden Analyse widerlegen die Annahme, dass ein zentraler Immun-Checkpoint-Rezeptor bei Nagetieren und Menschen auf dieselbe Weise funktioniert

Die Entdeckung von PD-1: Ein Meilenstein in der Krebstherapie

Seit seiner Entdeckung in den 1990er Jahren wird das „Programmed Cell Death Protein 1“ oder PD-1 als ein führendes Ziel in der Krebstherapie betrachtet. Als „Checkpoint“-Rezeptor, der häufig auf der Oberfläche von Immunzellen zu finden ist, fungiert das PD-1-Molekül als eine Art Ausschalter, der verhindert, dass Immunzellen andere Zellen angreifen.

Von Nobelpreis-gekrönter Forschung zu Herausforderungen in der Praxis

Nach seiner Entdeckung, die die Onkologie revolutionierte und 2018 mit einem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, entwickelten Forscher neue Medikamente, um PD-1 zu blockieren und das Immunsystem des Körpers im Kampf gegen Krebs zu aktivieren. Doch Behandlungen, die auf PD-1 abzielen, sind nur bei einem kleinen Teil der Krebspatienten wirksam. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, PD-1 besser zu verstehen. Ein Großteil unseres derzeitigen Wissens über PD-1 stammt aus Studien an Mäusen, basierend auf der Annahme, dass die Biologie von Nagetieren und Menschen ähnlich funktioniert.

Ein Paradigmenwechsel: Unterschiede zwischen PD-1 bei Nagetieren und Menschen

Forscher der School of Biological Sciences und der School of Medicine der UC San Diego haben nun herausgefunden, dass diese Annahme möglicherweise falsch ist. In einer umfassenden Bewertung von PD-1, die neuartige biochemische Analysen, Tiermodelle und eine neue evolutionäre Roadmap umfasste, die PD-1 Millionen Jahre zurückverfolgt, entdeckten Wissenschaftler der UC San Diego zusammen mit Kollegen der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, dass PD-1 bei Mäusen deutlich schwächer ist als die menschliche Version.

Die Studie, geleitet von Takeya Masubuchi, enthüllte mehrere bislang unbekannte Eigenschaften von PD-1, darunter ein „Motiv“ – eine spezifische Sequenz von Aminosäuren –, das sich bei Nagetieren und Menschen stark unterscheidet.

„Unsere Arbeit deckt unerwartete, spezies-spezifische Eigenschaften von PD-1 auf, die Auswirkungen auf die Entwicklung besserer präklinischer Modelle für PD-1 haben“, sagte Enfu Hui, außerordentlicher Professor für Zell- und Entwicklungsbiologie an der School of Biological Sciences und einer der leitenden Autoren der Studie. „Wir haben ein Motiv in PD-1 entdeckt, das bei den meisten Säugetieren, einschließlich Menschen, vorhanden ist, bei Nagetieren jedoch überraschenderweise fehlt, was das PD-1 der Nagetiere einzigartig schwächer macht.“

Die Ergebnisse der Studie wurden am 3. Januar 2025 in der Fachzeitschrift Science Immunology veröffentlicht.

„Obwohl viele Proteine bei Mäusen und Menschen ähnliche Sequenzen aufweisen, zeigen Rezeptoren im Immunsystem oft größere Unterschiede“, erklärte Masubuchi. „Unsere Studie zeigt, dass diese Sequenzunterschiede zu funktionellen Variationen von Immun-Checkpoint-Rezeptoren zwischen den Spezies führen können.“

Testen von humanisiertem PD-1 in Nagetieren

In weiteren Analysen testeten die Forscher die Auswirkungen der Humanisierung von PD-1 in Mäusen – durch den Ersatz von Maus-PD-1 mit der menschlichen Version – in Zusammenarbeit mit Professor Jack Buis Labor im Department of Pathology. Sie fanden heraus, dass die Humanisierung von PD-1 die Fähigkeit der Immunzellen (T-Zellen), Tumore zu bekämpfen, beeinträchtigte.

„Diese Studie zeigt, dass wir mit fortschreitender Wissenschaft ein rigoroses Verständnis der Modellsysteme benötigen, die wir zur Entwicklung von Medikamenten verwenden“, sagte Bui. „Die Erkenntnis, dass Nagetiere in Bezug auf die PD-1-Aktivität Ausreißer sein könnten, zwingt uns dazu, neu zu überdenken, wie wir Medikamente bei Menschen einsetzen. Wenn wir Medikamente an Nagetieren getestet haben, die wirklich Ausreißer sind, brauchen wir möglicherweise bessere Modellsysteme.“

Evolutionäre Einblicke: PD-1-Unterschiede über die Zeit hinweg nachverfolgen

Um die Unterschiede zwischen menschlichem und Nagetier-PD-1 im Laufe der Zeit nachzuvollziehen, arbeiteten die Forscher mit Professor Zhengting Zou und seinen Kollegen von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften zusammen. Sie fanden Hinweise auf einen signifikanten Rückgang der PD-1-Aktivität bei Nagetieren vor etwa 66 Millionen Jahren, nach dem Kreide-Paläogen-Massenaussterben, das die (nicht-vogelartigen) Dinosaurier auslöschte. Die Analyse zeigte, dass das PD-1 der Nagetiere unter allen Wirbeltieren einzigartig schwach ist. Diese Schwächung könnte auf spezielle ökologische Anpassungen zur Abwehr von nagetierspezifischen Pathogenen zurückzuführen sein.

„Die Vorfahren der Nagetiere überlebten das Aussterben, aber ihre Immunrezeptor-Aktivitäten oder -Landschaft könnten sich infolge von Anpassungen an neue Umweltbedingungen verändert haben“, sagte Hui.

Zukünftige Studien werden die Auswirkungen von PD-1 auf die Anti-Tumor-Aktivität von T-Zellen in einem humanisierten Kontext bei verschiedenen Tumorarten bewerten.

Originalpublikation
Takeya Masubuchi, George A. Wen, Christine Caron, Jibin Zhang, Yunlong Zhao, Gerald P. Morris, Xu Chen, Stephen M. Hedrick, Li-Fan Lu, Chuan Wu, Zhengting Zou, Jack D. Bui, und Enfu Hui
Fachzeitschrift: Science Immunology
Titel des Artikels: Functional differences between rodent and human PD-1 linked to evolutionary divergence
Datum der Veröffentlichung: 3. Januar 2025
DOI: 10.1126/sciimmunol.ads6295

Pressekontakt
Mario Aguilera
University of California – San Diego
E-Mail: maguilera@ucsd.edu

Quelle: EurekAlert!