Merckle-Forschungspreis

Von Maus- und Moleküldesign, atomarem Wachstum und dem kleinen Unterschied im Gehirn
Zum 20. Mal Merckle-Forschungspreis

Der Merckle-Forschungspreis wird in diesem Jahr – am 12.11.2001 – zum 20. Mal vergeben. Es ist zugleich das Jahr des 120jährigen Bestehens der Merckle GmbH, Blaubeuren, die den Preis anlässlich ihres 100jährigen Jubiläums 1981 stiftete. Die Gesamtdotierung beträgt jetzt 40.000,- DM. Sie verteilt sich auf vier Preisträger. Dies sind 2001: PD Dr. Olaf Magnussen, Abteilung Oberflächenchemie und Katalyse, PD Dr. Cordian Beyer, Abteilung Anatomie und Zellbiologie, PD Dr. Roland Schmid, Abteilung Innere Medizin I, sowie die Arbeitsgruppe PD Dr. Rainer Schuler, Abteilung Theoretische Informatik, und PD Dr. Hubert Hug, Universitätskinderklinik.

Auflösung und Wachstum

Viele höchst unterschiedliche technologische, geologische und biologische Prozesse – vom Rosten reiner Metalle über Verfahren der großtechnischen Kupferproduktion bis zur Herstellung mikroskopisch feiner Leiterbahnen auf der neusten Generation von Computerchips – involvieren die Auflösung oder das Wachstum von festen Stoffen in Flüssigkeiten. Selbst bei einfachsten Materialien weiß man jedoch bis heute nicht genau, wie sich die beteiligten Atome bei der Auflösung oder der Kristallisation an der Metalloberfläche anlagern bzw. von ihr ablösen. Das Hauptproblem besteht darin, dass die Metalloberfläche nie perfekt glatt ist, sondern auf atomarem Maßstab Ecken und Kanten mit stark erhöhter chemischer Reaktivität aufweist. Metallauflösung und -wachstum geschehen daher fast ausschließlich an den Ecken- und Kantenatomen, deren Anordnung und Verteilung jedoch weitgehend ungeklärt ist.

Verschiedene in den letzten zehn Jahren entwickelte Methoden, allen voran die Rastertunnelmikroskopie, erlauben es, diese atomaren Prozesse direkt unter Reaktionsbedingungen zu untersuchen. Solche Verfahren nutzte PD Dr. Magnussen, um die Mechanismen der Auflösung von Kupfer und Nickel in verdünnter Salz- und Schwefelsäure aufzuklären. Dabei zeigte sich, dass sich in der Lösung vorhandene Ionen oder Moleküle in einer einzelnen, geordneten Schicht an das Metall anlagern können, deren Aufbau wiederum sowohl die Anordnung der Metallatome an der Oberfläche als auch den Verlauf des Auflösungsprozesses stark beeinflussen kann. Dies gilt nicht nur für die in den Säurelösungen enthaltenen Anionen Chlorid und Sulfat, sondern auch für organische Moleküle, die zum Beispiel in Rostschutzmitteln verwendet werden.

Der zum Teil sehr schnelle Ablauf der Metallauflösung erforderte die Entwicklung neuer Verfahren und Instrumente. Dem Preisträger gelang der Aufbau eines weltweit einmaligen Hochgeschwindigkeits-Rastertunnelmikroskops, das Bilder in weniger als Zehntelsekunden aufnehmen kann – über 100mal so schnell wie bisherige Tunnelmikroskope. Mit diesem Instrument lassen sich die atomaren Vorgänge bei Auflösung und Wachstum regelrecht filmen und somit in bisher unerreichter Detailgenauigkeit studieren. Langfristig haben sich Magnussen und seine Teamkollegen zum Ziel gesetzt, ein genaues quantenchemisches Verständnis der komplexen Auflösungs- und Wachstumsprozesse zu gewinnen. Davon sollen nicht zuletzt auch technologische Anwendungen, z.B. im Bereich der Erzeugung kleinster Strukturen in der Mikro- und Nanotechnologie, profitieren.

Schnelle Östrogenwirkungen

Das Steroidhormon Östrogen, das überwiegend in den Eierstöcken gebildet wird und somit zu den Geschlechtshormonen zählt, reguliert verschiedene Prozesse in unserem Körper, vor allem die Funktion der weiblichen Reproduktionsorgane und verschiedener endokriner Drüsen. Eine Reihe von Untersuchungen der vergangenen Jahre haben nun aber gezeigt, dass dieses Hormon ein weitaus komplexeres Wirkspektrum hat, als bisher angenommen wurde. Hervorzuheben ist dabei der fördernde Einfluss auf die Knochenbildung, sowohl während der Entwicklung als auch im Alter (Stichwort Osteoporose), auf die Reifung der männlichen Spermien und auf die Funktion des Herzkreislaufsystems. Im Blutgefässsystem beteiligt sich Östrogen beispielsweise an der Regulation des Gefäßtonus und wirkt daher protektiv bei Erkrankungen des kardiovaskulären Systems.

Diese Aufzählung stellt nur einen Ausschnitt aus dem weiten Wirkspektrum dieses Hormons dar. Das Gehirn repräsentiert ein weiteres wichtiges Zielorgan für Östrogen. Bereits in den 50er Jahren gab es erste Hinweise darauf, dass Östrogen Hirnfunktionen beeinflusst. Heute wissen wir sehr detailliert darüber Bescheid, an welchen Prozessen das Hormon im Zentralnervensystem (ZNS) beteiligt ist. Großes Aufsehen erregten dabei Beobachtungen, wonach es die Leistungsfähigkeit des Gehirns verbessert und die Entstehung bzw. die Symptomatik bestimmter neurodegenerativer Erkrankungen, wie z.B. Morbus Alzheimer und Parkinson, hemmt bzw. lindert. Die Östrogenwirkungen im erwachsenen Gehirn lassen sich vereinfacht als lebenserhaltend zusammenfassen, im Englischen sehr treffend als „housekeeping“ bezeichnet. Eine völlig andere Rolle kommt Östrogen im embryonalen Gehirn zu. Dort stimuliert es die Reifung und das Überleben von Nervenzellen und ist gleichzeitig dafür mitverantwortlich, dass sich bestimmte Schaltkreise zwischen Neuronen funktionsgerecht entwickeln. Es reguliert also nicht nur Hirnfunktionen bei Erwachsenen, sondern spielt darüber hinaus eine wichtige Rolle bei der Gehirnentwicklung.

Die ausgezeichneten Arbeiten von PD Dr. Beyer haben zwei völlig unerwartete Aspekte der Wirkung von Östrogen im Gehirn zum Gegenstand. Paradoxerweise werden ausgerechnet im männlichen Gehirn während bestimmter Entwicklungsphasen sehr hohe Mengen an Östrogen gebildet. Das ZNS stellt so neben dem Ovar eine zweite wichtige Quelle für die Östrogensynthese in unserem Körper dar. Von männlichen Nervenzellen synthetisiertes Östrogen ist mitentscheidend dafür, daß sich Geschlechtsunterschiede im ZNS ausbilden, das heißt, dass sich bestimmte Hirnareale in ihrer Morphologie, aber vor allem in ihrer Funktionsweise zwischen Mann und Frau unterscheiden. Dies wiederum bildet die Grundlage für sexuell dimorphes Verhalten. Dieser Prozess ist bereits zum Zeitpunkt der Geburt unabänderlich festgeschrieben.

Wie nun entfaltet Östrogen seine Wirkung auf Zellen im Gehirn? Hier haben die Forschungsarbeiten des Preisträgers wichtige neue Erkenntnisse über die zellulären Wirkmechanismen beigesteuert. Bis vor kurzem galt die Lehrmeinung, dass Östrogen Zellfunktionen ausschließlich über Kernrezeptoren beeinflusst. Vereinfacht ausgedrückt befinden sich diese Rezeptoren in ihrer inaktiven Form im Zellkern, also dort, wo die Erbsubstanz (DNA) einer Zelle verwaltet wird. Gelangt Östrogen in eine Zelle und bindet an seinen Rezeptor, wird dieser über komplizierte und teilweise noch nicht verstandene Prozesse aktiviert und steuert das Ablesen der DNA (Transkription) als Voraussetzung für die Proteinbildung. Dieser Vorgang benötigt mehrere Stunden bis Tage.

Der von Beyer neubeschriebene Wirkmechanismus dagegen beeinflusst die Physiologie von Zielzellen sehr schnell im Zeitraum weniger Millisekunden bis Sekunden. Hierfür verantwortlich sind Rezeptoren, die in der äußeren Zellhülle (Plasmamembran) verankert sind und über komplizierte intrazelluläre Signalkaskaden, an deren Anfang Kalzium steht, das innere Milieu einer Zelle regulieren. Dieser neuartige Wirkmechanismus ist, wie weitere Untersuchungen ergaben, nicht nur auf das ZNS beschränkt, sondern tritt ubiquitär, das bedeutet überall in unserem Organismus, auf. Diese Erkenntnisse werden in Zukunft sicherlich dazu beitragen, den „kleinen Unterschied“ im Gehirn und dessen Entstehung besser verstehen zu lernen und diesbezügliche Entwicklungsstörungen erkennen und behandeln zu können. Auf der anderen Seite tragen die neuentdeckten schnellen Östrogenwirkungen zu einem komplexeren Verständnis der verschiedenen Facetten zellulärer Effekte von Östrogen in unserem Körper bei. Zukünftigen Untersuchungen bleibt es vorbehalten, aus den vorliegenden Ergebnissen neue Anwendungen für die Medizin und Therapiemodelle bei Erkrankungen zu entwerfen.

Mausmodell zum Pankreaskarzinom

Der Krebs der Bauchspeicheldrüse, das Pankreaskarzinom, ist eine Tumorerkrankung mit sehr schlechter Prognose. Symptome treten erst in einem fortgeschrittenen Stadium auf, so daß eine Frühdiagnose meistens nicht möglich ist. Aber auch sehr kleine Tumoren, die zufällig entdeckt werden, können operativ nur selten vollständig entfernt werden. Zudem sprechen die Tumoren nur wenig auf Bestrahlung und Chemotherapie an. Es besteht also großer Forschungsbedarf zum Pankreaskarzinom. Erforderlich ist vor allem, die Entstehungsmechanismen der Erkrankung besser zu begreifen, um auf der Grundlage dieser Erkenntnisse neue Therapie- oder Präventionsansätze konzipieren zu können.

Die Arbeitsgruppe von PD. Dr. Roland Schmid in der Abteilung Innere Medizin I der Universität Ulm hat sich zum Ziel gesetzt, Tiermodelle für den Bauchspeicheldrüsenkrebs zu entwickeln. Dazu werden Mäuse genetisch so manipuliert, dass sie ein Pankreaskarzinom entwickeln. Weltweit handelt es sich hier um das erste Modellsystem, das dem Bauchspeicheldrüsenkrebs des Menschen sehr ähnlich ist. Die Tumoren treten erst in der zweiten Lebenshälfte auf, verursachen anfangs keine Symptome, wachsen in die umliegenden Organe ein und weisen die gleiche Differenzierung wie entsprechende menschliche Tumoren auf. Auch finden sich in dem Modell dieselben Genveränderungen wie bei menschlichen Tumoren, so dass damit erstmals ein System zur Verfügung steht, an dem die schrittweise Tumorentwicklung des Pankreaskarzinoms studiert werden kann. Das eröffnet die Möglichkeit, die Bedeutung genetischer Veränderungen ursächlich zu prüfen, Zielstrukturen für die Entwicklung und Testung neuer Medikamente zu finden und einen guten Vorhersagewert für deren Wirkung zu gewinnen.

Supercomputer aus Bio-Molekülen

Die frühesten Supercomputer der Welt sind Milliarden von Jahren alt: Moleküle, die lebende Organismen aufbauen, wurden von der strengen Auswahl der Evolution seit Urzeiten darauf trainiert, sich zu perfekt folgerichtigen Strukturen zusammenzufügen. Diese Fähigkeit zur Selbstorganisation läßt sich ausnützen, um Hardwarestrukturen für eine neue Gattung biologischer Hochleistungscomputer aufzubauen. PD. Dr. Hubert Hug und PD. Dr. Rainer Schuler haben auf diesem Arbeitsgebiet einen großen Forschungserfolg erzielt: aufbauend auf Arbeiten von L. M. Adleman, der 1994 den Prototyp eines DNA-Computers vorgestellt hatte, etablierten sie eine Methode, um mit Hilfe von DNA-Sequenzen mit großen Zahlen zu rechnen.

Die meisten Lebensvorgänge werden von Enzymen katalysiert und durch Wechselwirkungen zwischen Proteinen gesteuert. Diese biochemischen Prozesse lassen sich mit den Aufgaben des Arbeitsspeichers eines Computers vergleichen, wobei die DNA die Funktion eines Informationsspeichers übernimmt. Die Preisträger „übersetzten“ nun die Ziffern von Zahlen in DNA-Sequenzen. Dabei bestand die DNA-Sequenz einer Ziffer aus drei Komponenten: einer Positionsangabe, der notwendigen biochemischen Verarbeitungsanweisung und dem eigentlichen binären Ziffernwert, der Sequenz für die Null oder die Eins. Die so aufgebauten „DNA-Ziffern“ wurden auf einer Oberfläche derart fixiert, daß sie mit molekularbiologischen Standard-Reaktionstechniken wie der Polymerase-Kettenreaktion „geschaltet“ und die Resultate dieser biochemischen Kontaktierung anschließend mittels Farbstoff-markierter Moleküle, die an die Gegenstränge der Null- oder Eins-DNA-Sequenzen binden, abgelesen werden können.

Ein erklärtes Traumziel der Forscher ist die Lösung sogenannter NP-vollständiger Probleme, der höchsten Schwierigkeitsklasse lösbarer Rechenprobleme. NP-vollständige Probleme treten in allen Teilbereichen der modernen Wissenschaften auf. Sie können auch auf heutigen elektronischen Supercomputern nur für kleine Instanzen vollständig gelöst werden. Schon heute setzt man gelegentlich von genetischen Prozessen abgeleitete Algorithmen ein, die in der Regel eine fast optimale Lösung liefern. Nach dem Vorbild der Natur, hoffen die Preisträger, könnte man solche genetischen Algorithmen von Bio-Computern berechnen lassen. Deren unschlagbarer Vorteil liegt in ihrer massiven Parallelität: der Fähigkeit, Millionen von Rechenschritten gleichzeitig auszuführen.