Gendefekt bei erblicher Muskelschwäche nachgewiesen – Diagnose und Therapiewahl für Myasthenie-Patienten erleichtert

Ein internationales Team unter der Leitung von Professor David Beeson an der University of Oxford, dem auch Dr. Juliane Müller und Professor Dr. Hanns Lochmüller vom Friedrich-Baur-Institut und der Neurologischen Klinik der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) in München angehören, hat so genannte Kongenitale Myasthene Syndrome, kurz CMS, untersucht. Die Forscher berichten jetzt in „Science“, dass Defekte im Gen Dok-7 einige dieser erblichen Leiden verursachen. „Wir können manchen Patienten jetzt wenigstens eine exakte Diagnose und entsprechende Beratung anbieten, und zwar bevor Symptome auftreten“, so Lochmüller. „Es gibt auch schon Medikamente für Myasthenie-Patienten, die gezielter ausgewählt werden können, wenn die Krankheitsursache bekannt ist. Zudem aber liefert unser Fund wichtige Einblicke in den Prozess der Synapsenbildung.“

Die bei Myasthenien betroffenen Synapsen heißen auch motorische oder neuromuskuläre Endplatten. Signale aus dem Gehirn werden mit ihrer Hilfe von der Nervenzelle auf die Muskelzelle übertragen. Die Nervenzelle gibt dann den Neurotransmitter Azetylcholin in den synaptischen Spalt ab, über den er auch zur Muskelzelle diffundiert. Dort kann der Botenstoff an die passenden Azetylcholin-Rezeptoren andocken und auf diesem Weg eine Muskelkontraktion auslösen. Anschließend wird das Molekül durch das Enzym Azetylcholinesterase abgebaut und unwirksam gemacht. Bei allen Myasthenien sind nach bisherigem Kenntnisstand die Nervenzellen und die Muskeln gesund – betroffen ist immer nur die Synapse. Die bekannteste und häufigste der belastungsabhängigen Muskelschwächen etwa, die Myasthenia gravis, ist eine Autoimmunerkrankung. Im Patienten blockiert dann der eigene Körper in einer Abwehrreaktion die Azetylcholin-Rezeptoren. Dann kann der Botenstoff Azetylcholin nicht mehr binden, und auch keine Signalübertragung mehr stattfinden.

Ähnlich in den Symptomen, aber unterschiedlich in der Ursache sind die Kongenitalen Myasthenen Syndrome. Für diese Leiden sind Gendefekte verantwortlich. Neun Gene, die dafür in Frage kommen, waren bislang bekannt. „Wir haben uns in den letzten Jahren rund 300 Familien mit erblicher Myasthenie angesehen“, so Lochmüller. „Davon hatten etwa die Hälfte Mutationen in den neun bereits bekannten Genen, bei der anderen Hälfte haben wir jetzt viele Patienten mit Mutationen im Gen Dok-7 identifiziert, das bisher nicht als Kandidat erwogen wurde.“ Auch bei diesen Patienten kommt es zu einer Muskelschwäche bei Belastung, meist beginnend im frühen Kindesalter. Betroffen sind vor allem die Muskeln in den Extremitäten, dem Rumpf, dem Hals und im Gesicht – und zwar in einem charakteristischen Muster. Für die Patienten ist die frühe Diagnose so wichtig, weil fast alle Formen der Erkrankung behandelt werden können, wenn auch nicht gleich gut. Das Medikament muss aber zur molekularen Ursache des Leidens passen, um wirken zu können. Im schlimmsten Fall lösen die Substanzen sonst eine Verschlechterung der Symptome bis hin zur Atemlähmung aus. „Nach vorläufigen Ergebnissen hilft das wichtigste der bisher bekannten Medikamente auch den Patienten mit Defekten in Dok-7“, so Lochmüller. „Der Effekt hält aber leider meist nicht langfristig an.“

Die Ergebnisse der Forscher sind aber nicht nur medizinisch, sondern auch wissenschaftlich außerordentlich interessant. Von den Patienten mit Defekten in Dok-7 ist nämlich bekannt, dass nicht die eigentliche Signalübertragung durch Azetylcholin gestört ist. Vielmehr sind die Synapsen der Betroffenen weniger differenziert ausgebildet und kleiner als normal. „Es gibt bereits Hinweise, dass Dok-7 mit anderen Genen interagiert und auf diesem Weg mit der Synapsenbildung zu tun hat“, meint Lochmüller. „Dafür aber scheint es essentiell zu sein. Denn Mäuse ohne Dok-7 überleben nicht. Wahrscheinlich verfügen die Patienten über ein verkürztes Protein mit Restfunktion, das die anfängliche Synapsenbildung nicht verhindert. Möglicherweise beeinflusst es nur deren Reifung oder Aufrechterhaltung – was zumindest erklären würde, warum die Erkrankung in der Regel nicht schon vor der Geburt ausbricht.“

Publikation:
„Dok-7 mutations underlie a neuromuscular junction synaptopathy“,
David Beeson, Osamu Higuchi, Jackie Palace, Judy Cossins, Hayley Spearman, Susan Maxwell, John Newsom-Davis, Georgina Burke, Peter Fawcett, Masakatsu Motamura, Juliane Müller, Hanns Lochmüller, Clarke Slater, Angela Vincent, Yuji Yamanashi, Science, 17. August 2006
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Hanns Lochmüller
Friedrich-Baur-Institut der LMU
Tel.: 089-2180-78180, Fax: 089-2180-78184
E-Mail: Hanns.Lochmueller@med.uni-muenchen.de