Antikörper-Bauplan aus dem Rechner

Konkret untersuchten die Autoren IgG-Antikörper.* Sie sind die häufigsten Antikörper im Blut und wirken vor allem gegen Viren und Bakterien. „Sie haben die typische Form eines Y und bestehen zu einem Großteil aus Protein“, erklärt Elisa Benedetti, Doktorandin am Institute of Computational Biology (ICB) des Helmholtz Zentrums München. „Allerdings hängt die Zelle bei der Fertigung noch verschiedene Zucker an, und wie das vor sich geht, ist bisher kaum verstanden“, so die Erstautorin der Arbeit weiter.

Dabei ist dieser Prozess durchaus interessant: Je nachdem, welche Zucker angehängt werden (im Fachjargon wird dies Glykosylierung genannt), kann der Antikörper sehr unterschiedliche Funktionen ausüben. Während der eine Zucker für eine heftige Entzündungsreaktion beim Kontakt mit dem Antigen sorgt, unterbindet hingegen ein anderer die Immunreaktion.

Biochemische Aufgabe im Rechner gelöst

„Die Schwierigkeit bei der Ermittlung der Baupläne liegt unter anderem darin, dass hier mehrere Enzyme beteiligt sind, deren Zusammenwirken sehr komplex ist“, erklärt Letztautor Dr. Jan Krumsiek, Nachwuchsgruppenleiter am ICB und Junior Fellow der TU München. Um diese biochemisch schwer lösbare Aufgabe anzugehen, holten sich die Bioinformatiker das Problem in die digitale Welt.

Dazu zogen sie Daten der kroatischen ‚10001 Dalmatiner Biobank‘ heran. Darin untersuchten sie zunächst die Blutproben von knapp 700 Probandinnen und Probanden im Alter zwischen 18 und 88 Jahren hinsichtlich der Zucker an den IgG-Antikörpern.

Anhand der bisher bekannten Glykosylierungsschritte ermittelten sie, inwiefern die digital erfassbaren Ähnlichkeiten den fortlaufenden enzymatischen Prozess abbilden können. In der Tat rekonstruierte der Algorithmus anhand der Daten den bisher bekannten Bauplan – und entwickelte ihn weiter.

„Wir konnten also neue Schritte vorhersagen, wie die Zuckerreste an den Antikörper gehängt werden müssten“, erklärt Krumsiek. „Anhand drei weiterer Kohorten mit insgesamt über 2.500 Proben konnten wir dieses Modell in der Theorie untermauern.“ Anschließend bestätigten die Forscher die vorhergesagten Schritte durch verschiedene Methoden: zum einen anhand einer genomweiten Assoziationsstudie mit rund 1.900 Proben der Augsburger KORA-Studie**, zum anderen im Rahmen von drei Versuchsreihen im Labor (in vitro).

„Wir konnten zeigen, dass mindestens eine der vorhergesagten Reaktionen im Reagenzglas ablaufen kann. Zudem haben wir in Zellkultur bewiesen, dass bestimmte Enzyme, deren Zusammenwirken unser Modell vorhergesagt hatte, tatsächlich in der Zelle kolokalisiert, also räumlich eng beieinander angesiedelt, sind“, so Krumsiek. „Unsere Studie zeigt, wie sich Informationstechnologien und klassische Nasschemie unterstützen und bereichern können.“

Weitere Informationen

* IgG steht für Immunglobulin G. Die Antikörper werden durch sogenannte Plasmazellen nach Kontakt mit einem entsprechenden Antigen gebildet. „Kommt es bei der Glykosylierung der Antikörper zu Störungen, kann das schwere Folgen haben“, erklärt Benedetti. So seien bereits mehrere Krankheiten wie Diabetes, Autoimmunerkrankungen (beispielsweise Lupus) oder Krebs mit falsch angehängten Zuckern in Verbindung gebracht worden.

** Die Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA) untersucht seit 30 Jahren die Gesundheit tausender Bürger aus dem Raum Augsburg. Ziel ist es, die Auswirkungen von Umweltfaktoren, Verhalten und Genen zu verstehen. Kernthemen der KORA-Studien sind Fragen zu Entstehung und Verlauf von chronischen Erkrankungen, insbesondere Herzinfarkt und Diabetes mellitus. Hierzu werden Risikofaktoren aus dem Bereich des Gesundheitsverhaltens (u.a. Rauchen, Ernährung oder Bewegung), der Umweltfaktoren (u.a. Luftverschmutzung, Lärm) und der Genetik erforscht. Aus Sicht der Versorgungsforschung werden Fragen der Inanspruchnahme und Kosten der Gesundheitsversorgung untersucht. http://www.helmholtz-muenchen.de/kora

Hintergrund:
Die Doktorandinnen Elisa Benedetti und Annika Wahl nehmen an der Helmholtz Graduate School Environmental Health, kurz HELENA, teil. Dr. Jan Krumsiek ist Wissenschaftler im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD) sowie Junior Fellow der Technischen Universität München (TUM). Ein Forscherportrait zu seiner Arbeit finden Sie unter dem Titel „Gesund oder krank? Das steckt in Multi-Omics-Daten“ auf unserer Webseite: https://www.helmholtz-muenchen.de/forschung/forschungsexzellenz/forscherportraet…

Original-Publikation:
Benedetti, E. et al. (2017): Network inference from glycoproteomics data reveals new reactions in the IgG glycosylation pathway. Nature Communications, DOI: 10.1038/s41467-017-01525-0

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören. http://www.helmholtz-muenchen.de

Das Institut für Computational Biology (ICB) führt datenbasierte Analysen biologischer Systeme durch. Durch die Entwicklung und Anwendung bioinformatischer Methoden werden Modelle zur Beschreibung molekularer Prozesse in biologischen Systemen erarbeitet. Ziel ist es, innovative Konzepte bereitzustellen, um das Verständnis und die Behandlung von Volkskrankheiten zu verbessern. http://www.helmholtz-muenchen.de/icb

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Dr. Jan Krumsiek, Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Institute of Computational Biology, Ingolstädter Landstr. 1, 85764 Neuherberg – Tel. +49 89 3187 3641 – E-Mail: jan.krumsiek@helmholtz-muenchen.de