Schutzschalter gegen Erbschäden

Wichtigen Schaltmechanismus für DNA-Reparatur aufgedeckt

Der Träger der Erbinformation, die DNA, kann durch unterschiedliche Umwelteinflüsse, wie beispielsweise UV-Licht, geschädigt werden. Diese Schädigungen führen zu Änderungen in der Erbinformation, so genannten Mutationen. Sie sind eine Hauptursache für die Entstehung von Krebs, aber auch für den Alterungsprozess. Da die Art der Schäden sehr unterschiedlich sein kann, besitzt die Zelle auch verschiedene Möglichkeiten, diese Schäden, und das heißt die DNA, zu reparieren. Einen wichtigen Schritt zur Aufklärung eines bislang noch unzureichend verstandenen Weges bei der DNA-Reparatur konnten Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München jetzt machen. In der neuesten Ausgabe der Zeitschrift Nature (Band 419, 12. September 2002) berichten die Forscher aus der Abteilung Molekulare Zellbiologie von Prof. Stefan Jentsch über ihre Entdeckung.

Grundlegende Prozesse, die in der menschlichen Zelle ablaufen, sind weitgehend identisch mit den Abläufen in Zellen weniger komplexer Organismen, wie z. B. der Bäckerhefe. Da einzellige Organismen aber experimentell leichter zugänglich sind, erforschen Wissenschaftler die Hintergründe der DNA-Reparatur zunächst bei der Bäckerhefe. Dem Zellbiologen Stefan Jentsch und seinen Mitarbeitern ist es nun gelungen, an diesem Modellsystem wichtige Details der Reparaturmechanismen bei geschädigter DNA aufzuklären. Im Mittelpunkt ihres Interesses steht dabei ein Protein mit dem Kürzel PCNA. Es spielt bei der Verdopplung des genetischen Materials (DNA-Replikation) und bei der DNA-Reparatur eine wesentliche Rolle. Das Protein bildet einen Ring, der die DNA umschließt (siehe Abbildung). Während des Replikationsprozesses fährt es quasi im Geleit mit dem für die Verdopplung zuständigen Enzym, der Polymerase, den DNA-Strang ab. Trifft das Duo auf eine Stelle, an der die DNA beschädigt ist, hält es an, um eine Reparatur des Schadens zu ermöglichen.

Vier Mitarbeiter der Arbeitsgruppe – Carsten Hoege, Boris Pfander, George-Lucian Moldovan und George Pyrowolakis – konnten jetzt erstmals zeigen, dass das PCNA-Protein durch Verknüpfung mit weiteren Proteinen verändert wird. Diese sind Ubiquitin bzw. das dazu verwandte Protein SUMO. Wird PCNA mit SUMO verknüpft, so übernimmt es Aufgaben während der DNA-Replikation. Die Verknüpfung mit Ubiquitin schaltet dagegen die DNA-Reparatur-Funktion von PCNA an. Darüber hinaus konnten die Wissenschaftler Enzyme ausfindig machen und ihre Funktion beschreiben, die für den Reparaturmechanismus notwendig sind. Dass dieser neu entdeckte Mechanismus große Bedeutung für die Überlebensfähigkeit der Zellen besitzt, ergaben weitere Experimente: Kann Ubiquitin nicht mehr mit dem PCNA-Protein verknüpft werden, so zeigten sich die Zellen der Bäckerhefe äußerst empfindlich gegenüber UV-Strahlung.

Damit hat die Forschergruppe um Prof. Stefan Jentsch einen wichtigen molekularen Umschaltmechanismus aufgedeckt: PCNA ist quasi ein zellulärer Schutzschalter. Je nachdem mit welchem Molekül er verknüpft wird, schaltet er zwischen verschiedenen Funktionen in der Zelle hin und her. Da der von den Martinsrieder Wissenschaftlern gefundene Reparaturmechanismus beim Menschen identisch ist, hoffen Jentsch und seine Mitarbeiter, dass sie mit ihrer Arbeit einen Grundstein für neue Therapie- und Diagnoseformen bei Krebs gelegt haben.

Originalpublikation:
Carsten Hoege, Boris Pfander, George-Lucian Moldovan, George Pyrowolakis, Stefan Jentsch: RAD6-dependent DNA repair is linked to modification of PCNA by ubiquitin and SUMO. NATURE 419: 135-141.

Prof. Dr. Stefan Jentsch
Abteilung Molekulare Zellbiologie
Max-Planck-Institut für Biochemie
Am Klopferspitz 18a
2152 Martinsried b. München
E-Mail: jentsch@biochem.mpg.de