"Dornröschen" und DNA-Reparatur

Jeden Tag wird die DNA, das Molekül des Lebens, durch Viren, Bakterien, Strahlung, mobile genetische Elemente („springende Gene“ oder Transposons) und auch bei der Verdopplung der DNA (Replikation) bei der Zellteilung geschädigt. Glücklicherweise sind diese spontanen Änderungen oder Rekombinationen der DNA (Mutationen) zum größten Teil nur von kurzer Dauer und verursachen keine Erkrankungen. Tatsächlich repariert die Zellmaschinerie DNA-Schäden sofort, denn die Stabilität der DNA ist lebensnotwendig für die Gesundheit eines jeden Menschen. Der Prozess der DNA-Reparatur bei Säugern und damit auch beim Menschen ist jedoch bis heute nicht ganz verstanden. Erstmals haben aber jetzt Dr. Zsuzsanna Izsvák und Dr. Zoltán Ivics, Wissenschaftler am Max-Delbrück-Centrum für Mo-lekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch, Licht in diesen lebensnotwendigen Mechanismus gebracht: Sie konnten zeigen, wie von Transposons verursachte DNA-Schäden in Säugerzellen repariert werden. Die Reparatur von DNA-Schäden, die von Transposons ausgelöst werden, war bisher nur bei der Fruchtfliege Drosophila melanogaster untersucht worden. In Säugerzellen konnten diese Fragen bisher nicht untersucht werden, weil es keine aktiven DNA-Transposons von Wirbeltieren gab. Die Forschungsergebnisse von Dr. Izsvák, Dr. Ivics und ihren Mitarbeitern sind jetzt in der neuesten Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Molecular Cell* (Vol. 13, Nr. 2, pp. 279-290. 2004) veröffentlicht worden.

Transposons sind geheimnisvolle Boten der Evolution. Sie sind mehrere Millionen Jahre alt und haben sich in die Erbanlagen (Genome) nahezu aller Organismen vom Bakterium bis zum Menschen eingeschlichen. Sie scheinen offenbar keinerlei Funktion zu haben, können aber Schäden an der DNA ihres Wirtsorganismus auslösen. Die meisten Transposons bei Wirbeltieren sind inaktive Überbleibsel einst aktiver Transposons, die zuvor erfolgreich die Genome verschiedener Spezies kolonisiert haben. Ihre Aktivität haben Transposons durch Mutationen verloren. Aus Transposons von Fischen, die vermutlich vor rund 20 Millionen Jahren aktiv gewesen waren, entwickelten Dr. Izsvák und Dr. Ivics ein künstliches Transposon, aus dem sie die Mutationen herausschnitten. In Anlehnung an das Grimmsche Märchen nannten sie es „Dornröschen“ (Sleeping Beauty), da sie es buchstäblich „wachgeküsst“ hatten. Es zeigte sich, dass Dornröschen ein ausgezeichnetes Werkzeug ist, um die Mechanismen der DNA-Reparatur zu erforschen.

„Dornröschen“ besteht aus zwei Komponenten: dem Transposon und einem Proteinfaktor (der Transposase), der das künstliche Transposon in die DNA einer Wirtszelle schleust. Zu Beginn der Verlagerung wird „Dornröschen“ aus der DNA ausgeschnitten, wobei der DNA-Doppelstrang in zwei Teile auseinandergeschnitten wird. Dr. Izsvák and Dr. Ivics konnten jetzt zeigen, dass sich zwei wichtige Reparatur-Pfade der Zellmaschinerie an der Reparatur der DNA-Schäden beteiligen. Einer davon stützt sich auf die so genannte homologe DNA, das heißt – er braucht genau die gleiche Bau-steinabfolge (Sequenz) wie die Stelle, an der die DNA auseinandergeschnitten worden ist, der andere Pfad kann sich auch zurechtfinden ohne dass die gleiche Sequenz vorliegt. Für die Wissenschaftler war dieses Ergebnis überraschend. Die Genrekombination, die zur Bildung von Antikörpern führt, ähnelt in vielerlei Hinsicht der Transposition, allerdings basiert dort die Reparatur lediglich auf dem nicht-homologen Pfad. Mit „Dornröschen“ als Werkzeug zur Erforschung solcher Prozesse in Säugerzellen konnten die Forscher ein Protein identifizieren (Xrcc3), von dem bisher niemand wusste, dass es bei der Verlagerung von DNA-Elementen eine Rolle spielt. Die jetzt erzielten Ergebnisse sind nach Ansicht der Wissenschaftler von großer Bedeutung für die Erforschung der Regulation von DNA-Verlagerungen und anderen DNA-Rekombinationsmechanismen. „Sie erweitern unser Ver-ständnis über die wichtigsten molekularen Prozesse, die bei der zellulären Antworten auf DNA-Schäden in Säugerzellen eine Rolle spielen“, betont Dr. Ivics.

**Healing the Wounds inflicted by Sleeping Beauty Transposition by Double-Strand Break Repair in Mammal-ian Somatic Cells
Zsuzsanna Izsvák¹,², Eva E. Stüwe¹, Dora Fiedler¹, Andrea Katzer¹, Penny A. Jeggo³ and Zoltán Ivics¹*

¹1Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany
²Institute of Biochemistry, Biological Research Center of the Hungarian Academy of Sciences, Szeged, Hungary
³MRC Cell Mutation Unit, University of Sussex, Brighton, UK

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