Gaursäure gegen Gelbfieber-Mücken

Totalsynthese von Gaursäure klärt die räumliche Struktur des Gelbfieber-Mücken abweisenden Naturstoffes

Mückenstiche sind nicht nur lästig, in tropischen Regionen können sie lebensgefährlich sein: Die kleinen Plagegeister übertragen Tropenkrankheiten wie Malaria oder Gelbfieber. Vor kurzem wurde im Sekret des Gaur, eines asiatischen Wildrindes, eine Verbindung entdeckt, die als Abschreckungsmittel gegen Gelbfieber übertragende Aedes-Mücken eingesetzt werden könnte. Mithilfe einer neuen Synthese-Strategie ist es einem amerikanischen Team nun gelungen, diesen Gaursäure genannten Naturstoff im Labor nachzubauen und so dessen exakte räumliche Struktur zu bestimmen.

Der prinzipielle Aufbau der Gaursäure war bekannt: Zentrales Bauelement des Moleküls ist ein Ring aus vier Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom. Eine Atomgruppierung mit einem Sauerstoff- zwischen zwei Kohlenstoffatomen nennt man Ether, die Gaursäure ist also ein zyklischer Ether. Beide Sauerstoff-Nachbarn tragen je eine Seitenkette, die aber nicht identisch sind. Wie diese beiden Seitenketten relativ zueinander stehen, war ebenfalls bekannt. Was dagegen im Dunkeln blieb, war die absolute Konfiguration, also die räumliche Anordnung des Moleküls insgesamt. Sie ist wichtig, denn oft ist nur eine der zueinander spiegelbildlichen Versionen biologisch aktiv.

Das Team um P. Andrew Evans von der Indiana University baute die Gaursäure im Labor nach. Dazu nutzten die Forscher ein neu entwickeltes Reaktionsschema. Erster zentraler Schritt ist eine Rhodium-katalysierte so genannte allylische Veretherung. Als Bausteine dienen Abkömmlinge der beiden zukünftigen Seitenketten, die über ein Sauerstoffatom zunächst miteinander zu einer langen Kette verknüpft (verethert) werden. In einem zweiten grundlegenden Reaktionsschritt wird dann der Ether zum Ring geschlossen (Ringschlussmetathese). Besonders trickreich ist der erste Schritt: Einer der Bausteine wird in Form eines Kupfer-Alkoholats zur Reaktion gebracht. Wenn das Kupfer zusätzlich einen bestimmten Liganden – Trimethylphosphit – trägt, verläuft diese Reaktion stereospezifisch, das heißt es entsteht bevorzugt eine der prinzipiell möglichen räumlichen Molekül-Strukturen. Diese wird von der Konfiguration der eingesetzten Ausgangsbausteinen bestimmt. Durch Vergleich des optischen Drehwertes von natürlicher und synthetischer Gaursäure ließ sich feststellen, welche absolute Konfiguration die richtige ist.

„Unser neues stereospezifisches Reaktionsschema für die Synthese zyklischer Ether ist sehr flexibel,“ sagt Evans. „Über die Wahl der eingesetzten Bausteine können wir sowohl die Ringgröße als auch die räumliche Anordnung der Seitenketten gezielt festlegen. Die Totalsynthese der Gaursäure belegt das Potenzial der Methode.“

Kontakt:

Dr. P. A. Evans
Department of Chemistry
Indiana University
Bloomington IN 47405, USA
Tel.: (+1) 812-855-7368
Fax: (+1) 812-856-0184
E-mail: paevans@indiana.edu