Mikrotubuli – das Geheimnis ihres selbstorganisierten Auf- und Abbaus

Entdeckung eines 3-Komponenten-Systems eröffnet neue Wege zum Verständnis der molekularen Mechanismen von Zellform, Zellbewegung und Zellteilung

Wissenschaftlern vom Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik in Dresden ist es gelungen, auf der Basis eines aus drei Proteinkomponenten bestehenden Systems in vitro dieselbe Dynamik von Mikrotubuli herzustellen wie sie normalerweise auch in der Zelle auftritt. Damit konnten sie eine seit 15 Jahren andauernde Odyssee beenden, nämlich die Suche nach den molekularen Grundlagen für die so genannte dynamische Instabilität von Mikrotubuli. Dies ist ein entscheidender Schritt, um – so hoffen die Wissenschaftler um Prof. Anthony Hyman – zukünftig auch komplexere Mikrotubuli-Gefüge, wie die Zellteilungsspindel, rekonstituieren zu können. Ihre Ergebnisse sind in der jüngsten Ausgabe der Zeitschrift Science (9. November 2001) veröffentlicht.

„Dynamische Instabilität“ – damit sind nicht die derzeitigen Schwankungen der Aktienkurse an der Börse gemeint, sondern das Verhalten von Mikrotubuli, winzigen aus dem Baustein Tubulin aufgebauten Polymeren, die wesentlicher Bestandteil des Zytoskeletts sind. Dabei hätte der Kurvenverlauf der Aktienkurse durchaus einiges gemein mit dem Verhalten von Mikrotubuli, wechselt er doch ebenso zwischen Hoffnung weckendem Anstieg und katastrophalem Absturz hin und her. Auch Mikrotubuli schalten um von einem Katastrophenzustand in einen einträglicheren Status – die Wissenschaftler sprechen etwas nüchterner von Depolymerisation und Polymerisation, und meinen damit das Verkürzen bzw. Verlängern der Mikrotubuli durch den Verlust bzw. das Hinzufügen von Tubulin-Untereinheiten. Die Gesamtpopulation von Mikrotubuli in der Zelle besteht zu jedem Zeitpunkt aus einem Gemisch von langsam wachsenden bzw. schnell schrumpfenden Polymeren. Das Umschalten zwischen diesen beiden Zuständen erfolgt rein stochastisch.

Bereits 1984 wurde dieses dynamische Verhalten von Mikrotubuli entdeckt. Es ist wesentliches Organisationsprinzip für eine ganze Reihe wichtiger zellulärer Vorgänge. Denn im Gegensatz zu einem Knochenskelett, das ausschließlich Stützfunktion übernimmt, ermöglicht dieser dynamische Grundzustand dem Zytoskelett auch zelluläre Bewegungen: So organisieren Mikrotubuli den Transport von Zellorganellen, das Auswachsen der Axone von Nervenzellen oder die Trennung der Chromosomenpaare während der Zellteilung. Wie machen sie das? Die Mikrotubuli liegen am dichtesten um den Zellkern herum und dehnen sich von dort strahlenförmig in feinen filigranartigen Fäden zur Zellperipherie hin aus. Wegen seiner dynamischen Instabilität wird ein neu gebildeter Mikrotubulus nur bestehen bleiben, wenn seine beiden Enden vor Depolymerisation, also dem Schrumpfen, geschützt sind. In Zellen werden die so genannten Minus-Enden der Mikrotubuli gewöhnlich durch die Mikrotubuli-Organisationszentren geschützt, von denen aus diese Fäden wachsen. Die Organisationszentren stellen ununterbrochen neue, rein zufällig ausgerichtete Mikrotubuli her. Ein Mikrotubulus, der von einem solchen Zentrum aus wächst, kann stabilisiert werden, wenn sein so genanntes Plus-Ende von spezifischen Proteinen eingefangen wird, um seinen Abbau zu verhindern. Geschieht dies durch eine Struktur in einem besonderen Bereich der Zelle, wird der Mikrotubulus ein ziemlich stabiles Bindeglied zwischen dieser Struktur und dem Organisationszentrum bilden. Mikrotubuli dehnen sich deshalb nur in bestimmte Bereiche der Zelle aus und schaffen einen Mechanismus für die räumliche Organisation von Zellen sowie für gerichtete Bewegungen von Organellen.

Verglichen mit Mikrotubuli, die aus gereinigtem Tubulin zusammengesetzt wurden, polymerisieren Mikrotubuli in ihrer physiologischen Umgebung viermal so schnell und schalten auch wesentlich häufiger um vom Polymerisations- in den Depolymerisationszustand. Die Max-Planck-Wissenschaftler Anthony Hyman, Kazuhisa Kinoshita und ihre Kollegen haben sich auf die Suche begeben nach den Faktoren, die die Mikrotubuli-Dynamik modulieren. Beim Krallenfrosch Xenopus sind sie auf ein Mikrotubuli-assoziiertes Protein (MAP) gestoßen, das XMAP215, welches die Polymerisationsrate der Mikrotubuli entscheidend steigert – ohne XMAP215 gibt es beim Krallenfrosch kein Mikrotubuli-Wachstum. Des weiteren konnten sie den vorherrschenden „Katastrophenauslöser“ identifizieren: Das Protein XKCM1, ein Mitglied aus der Kinesin-Familie, destabilisiert die Mikrotubuli, setzt also ihren Schrumpfungsprozess in Gang. Die beiden Faktoren haben somit eine ganz gegensätzliche Wirkung. In den In-vitro-Tests konnten die Wissenschaftler nun zeigen, dass offensichtlich das Zusammenspiel dieser beiden Proteine die Stabilität des Mikrotubuli-Netzwerkes festlegt: XMAP215 alleine sorgt für eine schnellere Polymerisationsrate, vergleichbar mit jener unter in vivo-Bedingungen. Durch Zugabe von XKCM1 wird die Polymerisationsrate nicht beeinflusst. Umgekehrt senkt XMAP215 aber die durch diesen Faktor ausgelöste Katastrophenrate, also das Umschalten in den Depolymerisations- bzw. Schrumpfungsprozess. „Die Ähnlichkeit zwischen der dynamischen Instabilität in vivo und unserem aus Tubulin, XMAP215, XKCM1 bestehenden In-vitro-System ist unübersehbar“, sagt Anthony Hyman. „Möglicherweise halten wir den Schlüssel in Händen, um zukünftig auch komplexe zelluläre Prozesse wie die Organisation der Zellteilungsspindel in vitro ablaufen zu lassen.“

Damit kämen die Wissenschaftler nicht nur einem Verständnis der Grundprinzipien zellulärer Organisation näher. Auch im medizinischen Bereich könnten diese Erkenntnisse relevant werden. Schon seit längerem ist bekannt, dass Defekte auf der Ebene der Mikrotubuli-Dynamik Einfluss auf Krebserkrankungen haben. Mikrotubuli sind daher ein Angriffsziel für die Chemotherapie: Taxol beispielsweise stabilisiert Mikrotubuli und verhindert die dynamische Instabilität. Bei bestimmten Krebsformen, wie Brustkrebs, löst es spezifisch den Tod der Krebszellen aus.