Mutation löst schwere Herzmuskelerkrankung aus – Forscher in Berlin und Boston weisen Gendefekt nach

Das haben Dr. Arnd Heuser vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch, Dr. Eva R. Plovie vom Massachusetts General Hospital (MGH) in Boston, USA, Prof. Ludwig Thierfelder (MDC und Helios Klinikum Berlin/Charité sowie Dr. Brenda Gerull (MDC) jetzt nachgewiesen. Bei 88 Patienten, die unter arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie (ARVC) leiden, hatten sie gezielt nach Mutationen in dem Gen Desmocollin-2 (DSC2) gefahndet, und eine Veränderung entdeckt, die zu der Herzmuskelerkrankung führt.

Sie schalteten das Gen in Zebrafischen aus und konnten damit zeigen, dass DSC2 in der embryonalen Entwicklung eine Rolle spielt, und wichtig für einen reibungslosen Herzschlag beim erwachsenen Organismus ist. Ihre Arbeit hat jetzt das American Journal of Human Genetics (Vol. 79, pp. 1081-1088, 2006)* veröffentlicht.

Erkrankungen des Herzmuskels (Kardiomyopathien) sind weltweit verbreitet, dennoch sind ihre Ursachen noch weitgehend unbekannt. Bei der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie (ARVC) bilden sich im Verlauf der Erkrankung Fett- und Bindegewebsablagerungen vorwiegend im Muskelgewebe der rechten Herzkammer aus. Dadurch funktioniert der Herzmuskel nicht mehr einwandfrei. Das kann zu Herzrhythmusstörungen und Herzschwäche führen. Die Folge ist ein erhöhtes Risiko für den plötzlichen Herztod, auch bei jungen Menschen.

Das Herz eines Erwachsenen schlägt zirka 70 mal in der Minute und etwa 100 000 mal am Tag. Es ist deshalb starken mechanischen Beanspruchungen ausgesetzt. Damit die Zellen des Herzens dieser Belastung standhalten und bei der täglichen Schlagarbeit nicht auseinander reißen, werden sie von Desmosomen zusammengehalten. Desmosom heißt eine mechanische Struktur, mit der sich Zellen wie mit Druckknöpfen eng aneinander knüpfen.

In Zusammenarbeit mit Forschern des Universitätsklinikums in Münster haben Dr. Heuser (MDC) und Dr. Plovie (MGH) bei 88 Patienten nach den genetischen Defekten innerhalb der Desmosomenstruktur gesucht. Sie fahndeten nach Mutationen in dem Gen, das die Information für das Protein Desmocollin-2 (DSC2) trägt, das Teil der Struktur der Desmosomen ist. Andere Forschergruppen hatten bereits zuvor Mutationen in Genen bei der Herzmuskelerkrankung ARVC nachgewiesen, die mit DSC2 verwandt sind. Die Forscher in Berlin und Boston vermuteten deshalb, dass die Mutationen möglicherweise auch mit der Entstehung der Krankheit zu tun haben.

Dr. Heuser und Dr. Plovie konnten jetzt eine Mutation nachweisen, die tatsächlich Ursache für ARVC ist. Die Genmutation führt dazu, dass das Protein DSC2 nicht vollständig hergestellt wird. Experimente am Zebrafisch, bei denen die Forscher das Gen ausschalteten, zeigten, dass DSC2 tatsächlich für eine gesunde embryonale Entwicklung des Herzmuskels benötigt wird, da sonst Kontraktions- und Erregungsleitungsstörungen beim erwachsenen Organismus entstehen.

* Mutant Desmocollin-2 Causes Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy
Arnd Heuser,* Eva R. Plovie,* Patrick T. Ellinor, Katja S. Grossmann, Jordan T. Shin, Thomas Wichter, Craig T. Basson, Bruce B. Lerman, Sabine Sasse-Klaassen, Ludwig Thierfelder, Calum A. MacRae, and Brenda Gerull
From the Max Delbrueck Center for Molecular Medicine (A.H.; K.S.G.; S.S.-K.; L.T.; B.G.) and Department of Clinical and Molecular Cardiology, Franz Volhard Clinic, HELIOS Clinics GmbH, Charité, Humboldt University (A.H.; L.T.; B.G.), Berlin; Cardiology Division and Cardiovascular Research Center, Massachusetts General Hospital, Boston (E.R.P.; P.T.E.; J.T.S.; C.A.M.); Department of Cardiology and Angiology, University Hospital of Muenster (T.W.), and Institute for Arteriosclerosis Research at the University of Muenster (T.W.), Muenster, Germany; and Greenberg Cardiology Division, Department of Medicine, Weill Medical College of Cornell University, New York (C.T.B.; B.B.L.)
Address for correspondence and reprints: Dr. Brenda Gerull, Max Delbrueck Center for Molecular Medicine, Robert-Roessle-Strasse 10, 13092 Berlin, Germany. E-mail: b.gerull@mdc-berlin.de

* These two authors contributed equally to this work.

Barbara Bachtler
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