Was unterscheidet den Menschen vom Affen?

Max-Planck-Wissenschaftlern gelingt Identifikation genetischer Unterschiede / Bedeutung für Verständnis der Veranlagung für AIDS, Malaria oder Alzheimer

Menschen und Schimpansen sind genetisch sehr ähnlich – sie haben zu 98,7% die gleiche Erbsubstanz- und sind doch geistig wie körperlich so unterschiedlich. Ein internationales Forscherteam um Prof. Svante Pääbo, Direktor am Max-Planck Institut für evolutionäre Anthropologie in Leipzig, hat jetzt die Benutzung (Expression) von Genen und die nachfolgende Synthese von Proteinen bei Menschen und bei Schimpansen miteinander verglichen und festgestellt, dass sich diese insbesondere im Gehirn dramatisch unterscheiden. Damit gelang es erstmals, genetisch relevante Veränderungen zu identifizieren, die in den letzten fünf Millionen Jahren zur Ausdifferenzierung der Spezies Mensch und Schimpanse geführt haben, und erste Einblicke zu gewinnen, wie sich diese Expressionsmuster in der Evolution entwickelt haben (Science, 11. April 2002). Diese Erkenntnisse werden auch dabei helfen, die genetischen Grundlagen für die Anfälligkeit für AIDS, Malaria oder Alzheimer besser zu verstehen.

	„Abb. 1: Was unterscheidet den Mensch vom Affen? Leipziger Forscher verglichen die Benutzung der Gene zwischen Mensch und Schimpanse. Rote und grüne Kästchen im Hintergrund repräsentieren Gene, die stärker im Menschen (rot) bzw. stärker im Schimpansen benutzt werden“ „Foto: MPI für evolutionäre Anthropologie“

Vor ca. 5 bis 6 Millionen Jahren gab es in Afrika eine Primatenart, aus der sich sowohl der Mensch als auch die heute bekannten zwei Schimpansenarten, der Zwergschimpanse und der gewöhnliche Schimpanse, entwickelt haben. Da alle anderen Primatenarten, die in jener Zeit entstanden waren, inzwischen ausgestorben sind, nennen wir die Schimpansen zu Recht „unsere nächsten Verwandten“. Doch welche Veränderungen sind in den Primaten-Genen eingetreten, dass sich zwei körperlich wie geistig so unterschiedliche Spezies wie die Schimpansen und die Menschen entwickeln konnten? Einer Antwort sind jetzt Wissenschaftlern am Max-Planck Institut für evolutionäre Anthropologie in Leipzig näher gekommen: Sie verglichen die Benutzung der Gene bei Mensch, Schimpanse, Orang-Utan und Rhesusaffe in Gehirn, Leber und Blut.

Bereits Linné hatte im 18. Jahrhundert die Ähnlichkeit zwischen Menschen und Schimpansen erkannt und sie beide den Primaten zugeordnet, allerdings – um gebührend Abstand zu wahren – in unterschiedliche Familien. Doch erst vor 25 Jahren wurde entdeckt, dass auf molekularer Ebene, etwa beim Vergleich des Erbguts von Menschen und Schimpansen, die Ähnlichkeit tatsächlich bei frappierenden 99 % liegt. Damit bewegt sich die genetische Übereinstimmung von Mensch und Schimpanse in einem Bereich, der normalerweise für Unterarten einer Spezies gilt, und nicht für zwei unabhängige Familien. Denn sogar innerhalb einer Art kann es zu Unterschieden in dieser Größenordnung kommen: So unterscheiden sich auch zwei Fruchtfliegen in durchschnittlich einem Prozent ihres Erbguts.

Bei Menschen und Schimpansen erstaunt vor allem die Diskrepanz zwischen der nahen genetischen Verwandtschaft (Genotyp) und den großen Unterschieden in Kognition, Anatomie, Verhalten und Ökologie (Phänotyp). Neuere Analysen bestätigen die ursprünglich grobe Abschätzung der molekularen Ähnlichkeit zwischen Mensch und Schimpanse. So wurde im Leipziger Max-Planck-Institut ca. 0,1 % des Schimpansen-Genoms sequenziert (~3 Millionen Basenpaare). Im Vergleich zu den entsprechenden Abschnitten im menschlichen Genom waren dabei durchschnittlich 987 von 1000 Basen, also 98,7 %, identisch. Von daher muss in dem verbleibenden Unterschied von 1,3 % die biologische Basis dafür liegen, was einen Menschen zum Menschen macht und ihn von einem Schimpansen unterscheidet. Wolfgang Enard, der Erstautor der Science-Studie, meint dazu: „1,3 % Unterschied klingt eigentlich nicht viel, aber es addiert sich zu einem Heuhaufen von 39 Millionen möglichen Unterschieden. Die wenigen Unterschiede zu finden, die tatsächlich etwas bewirken, ist die eigentliche große Herausforderung.“

Von besonders großem Interesse sind dabei die Grundlagen für unsere besonderen kognitiven Fähigkeiten, insbesondere die sprachlichen Fertigkeiten. Doch es gibt auch wichtige medizinisch relevante Unterschiede: Dazu zählt die Resistenz von Schimpansen gegen AIDS. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass z.B. Brustkrebs, Dickdarmkrebs oder Lungenkrebs wesentlich seltener bei Schimpansen als beim Menschen auftreten. Ferner sind Krankheiten wie Alzheimer oder Malaria bei Mensch und Schimpanse unterschiedlich verbreitet. Von daher ist es auch für die Humanmedizin von Bedeutung, wenn es gelingt, die funktionellen genetischen Unterschiede zwischen Menschen und Schimpansen zu identifizieren.

In einem ersten Schritt zu einer solchen systematischen Analyse der funktionell relevanten Unterschiede haben die Max-Planck-Wissenschaftler Unterschiede in der Benutzung (Expression) von Genen bei Mensch und Schimpanse analysiert oder, allgemeiner formuliert, die Evolution des menschlichen Transkriptoms studiert. Die Regulierung der Transkription von Genen, d.h. welches Gen zu welchem Zeitpunkt in welcher Menge kopiert (transkribiert) wird, ist ein wichtiger Mechanismus in der Biologie. Dabei wird von einem Gen, das chemisch als DNA vorliegt, eine Kopie (Transkript) erzeugt, die chemisch als RNA vorliegt und wiederum als Vorlage für die Synthese eines entsprechenden Proteins dient. Die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt transkribierten Gene in einer Zelle oder einem Zelltyp nennt man – in Analogie zum „Genom“ – auch „Transkriptom“.

Wie sich das Transkriptom zwischen verschiedenen Tierarten oder zwischen Individuen einer Art unterscheidet, ist bisher nicht bekannt. Technische Innovationen im menschlichen Genomprojekt und die Verfügbarkeit einer großen Anzahl menschlicher Gensequenzen haben es ermöglicht, dieser Frage jetzt nachzugehen. Benutzt wurden dazu so genannte Gen-Arrays, Genchips: Diese enthalten auf einer Trägeroberfläche aus Nylon oder Glas bis zu 18.000 menschliche Gene. Damit lässt sich untersuchen, wieviele Kopien (mRNA-Moleküle) der Gene in einem Gewebe oder Zelltyp vorliegen, d.h. wie oft das Gen benutzt wird. So unterscheidet sich beispielsweise eine menschliche Leberzelle von einer menschlichen Gehirnzelle dadurch, welche Gene sie benutzt und nicht, welche Gene sie enthält. Analog dazu haben die Leipziger Wissenschaftler die Benutzung der Gene im gleichen Gewebe (Gehirn und Leber) zwischen drei Menschen, drei Schimpansen und einem Orang-Utan verglichen.

„Abb. 2: Auf diesen Stücken Nylonpapier befinden sich je 5760 Stücke DNS von über 4500 verschiedenen menschlichen Genen. An diese binden radioaktiv markierte Kopien von Genen, die aus einem Stück Gewebe von Menschen bzw. Schimpansen gewonnen wurden. Je nach Anzahl der Kopien eines Gens, die im Gewebe vorliegen, ergibt sich an der entsprechenden Stelle durch die radioaktive Strahlung eine mehr oder weniger intensive Schwärzung. “ „Foto: Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie „

	„Abb. 3: Ausschnitt aus Bild 2.“ „Foto: Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie „

„Abb. 4: Ein Genchip: Auf einer ca. 4 cm² großen Glasfläche befinden sich über 200.000 kurze DNS-Stücke von über 12.000 menschlichen Genen. Darauf haben mit einem Fluoreszenzfarbstoff markierte Genkopien (mRNA-Moleküle), die aus einem Stück menschlicher Leber isoliert wurden, an die passenden Stellen auf dem Chip gebunden. In der Falschfarbendarstellung sind stark fluoreszierende Bereiche auf dem Chip heller dargestellt. “ „Foto: Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie „

Da alle Gene auf dem Glas- oder Nylonträger bekannt sind, weiß man auch, an welcher Stelle sich welches Gen auf dem Trägermaterial befindet. Die Kopien der Gene (die mRNA-Moleküle) aus einem Gewebe (z.B. der Leber) werden radioaktiv oder mit einem Fluoreszenzfarbstoff markiert und anschließend auf den Glas oder Nylonträger gegeben. Da die markierten Kopien und die Gene auf dem Träger zueinander komplementär sind, also wie Schlüssel und Schloss zueinander passen, bindet eine markierte Kopie nur dort, wo sich das entsprechende Gen befindet und ergibt an dieser Stelle ein radioaktives oder fluoreszierendes Signal. Aus der Menge der vorhandenen Kopien eines Gens ergibt sich dann die Stärke des Signals. Führt man diesen Prozess nacheinander mit einer menschlichen und dann mit einer Schimpansenleber durch, lassen sich jene Gene identifizieren, die sich zwischen diesen Arten in der Leber unterschiedlich.

Die Forscher fanden auf diese Weise heraus, dass es eine erhebliche Anzahl an Genen gibt, die bei Mensch und Schimpanse unterschiedlich benutzt werden. Dabei scheint sich im Laufe der Evolution die Benutzung der Gene im menschlichen Gehirn wesentlich stärker geändert zu haben als beim Schimpansen: Fast viermal so viele Unterschiede haben sich im menschlichen Gehirn angehäuft. Dies ist ein erster wichtiger Hinweis darauf, dass die funktionellen Unterschiede zwischen einem menschlichen Gehirn und dem Gehirn eines Schimpansen auch auf molekularer Ebene eine Entsprechung finden. Prof. Svante Pääbo, der Leiter des Projekts, sagt dazu: „Anfangs waren wir nicht sicher, ob wir auch nur einen signifikanten Unterschied finden würden. Jetzt haben wir Hunderte.“ Hingegen hat sich z.B. die Genexpression in der Leber bei Mensch und Schimpanse ungefähr gleich schnell verändert.

	„Abb. 5: Evolution der Genexpression: Im menschlichen Gehirn hat sich die Benutzung der Gene stärker geändert als im Gehirn des Schimpansen. “ „Foto: MPI für evolutionäre Anthropologie“

Dass man eine erhebliche Anzahl von unterschiedlich benutzen (exprimierten) Genen zwischen zwei Arten finden kann, scheint generell keine Spezialität unter Primaten zu sein. Pääbo’s Gruppe untersuchte dazu auch drei Mäusearten, die untereinander ungefähr so nahe miteinander verwandt sind wie Mensch, Schimpanse und Orang-Utan. Hierbei stellten sie allerdings fest, dass bei Mäusen die besonders starke Veränderung der Genexpression im Gehirn nicht auftritt.

Neben der Expression der Gene untersuchten die Wissenschaftler in Zusammenarbeit mit Joachim Klose von der Charité in Berlin auch die Expression der Proteine im Gehirn. Auch hierbei fanden sie, dass sich bei Mensch und Schimpanse erheblich mehr Proteine unterscheiden als z.B. zwischen zwei Mausarten. Ob, und wenn ja, welche der gefundenen Unterschiede nun auch wirklich eine funktionelle Relevanz haben, ist allerdings damit noch lange nicht geklärt, da man die Funktion der meisten Gene noch nicht genau kennt.

Die evolutionäre Analyse von Transkriptomen innerhalb einer oder zwischen verschiedenen Arten ist ein neuer Ansatz, der durch die technische Entwicklung im Zuge der verschiedenen Genomprojekte möglich geworden ist. Die Transkriptom-Analyse ist ein wichtiges Werkzeug, um funktionell relevante genetische Unterschiede zwischen zwei Arten zu finden. Zudem ist inzwischen zwar einiges über die Evolution von DNA-Sequenzen und die Evolution von Genomen insgesamt bekannt, nichts hingegen darüber, wie sich die Genexpression im Laufe der Evolution entwickelt hat. Von daher ist es interessant, in Zukunft auch andere nah verwandte Tierarten miteinander zu vergleichen.

Originalarbeit: Wolfgang Enard, Philipp Khaitovich, Joachim Klose, Sebastian Zöllner, Florian Heisig, Patrick Giavalisco, Kay Nieselt-Struwe, Elaine Muchmore, Ajit Varki, Rivka Ravid, Gaby M. Doxiadis, Ronald E. Bontrop, Svante Pääbo: Intra- and Interspecific Variation in Primate Gene Expression Patterns,