Chemiker der Universität Münster entwickeln Synthesemethode zur Herstellung fluorierter Piperidine

Synthetisch hergestellte Moleküle sind für viele Produkte des menschlichen Lebens essentiell: Medikamente, Pflanzenschutzmittel oder besondere Materialien wie Teflon. Die Moleküle setzen sich dabei aus mehreren Bausteinen zusammen, die auf verschiedene Art kombiniert werden können und die zu unterschiedlichen Eigenschaften führen.

Sowohl sogenannten Piperidinen als auch fluorierten Gruppen kommt dabei eine besondere Bedeutung zu. Bei Piperidinen handelt es sich um kleine, ringförmige chemische Verbindungen. Da Fluoratome die Eigenschaften und damit die Wirkung von bestimmten Produkten durch ihre besonderen Eigenschaften dramatisch ändern, werden sie gern in Pharmazeutika eingebaut: So enthalten etwa 20 Prozent aller verkauften Medikamente weltweit Fluor. Bislang war jedoch das Zusammenführen von Fluoratomen und Piperidinen extrem aufwendig.

Chemiker der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster (WWU) haben nun erstmalig eine neue, leicht durchführbare Synthesemethode zur Herstellung solcher Fluor-tragenden Piperidine entwickelt. Die Studie von Dr. Zackaria Nairoukh, Marco Wollenburg, Christoph Schlepphorst, Dr. Klaus Bergander und Prof. Dr. Frank Glorius wurde gerade in der Fachzeitschrift „Nature Chemistry“ online veröffentlicht.

Bereits 2017 veröffentlichten die münsterschen Chemiker eine Studie in der Fachzeitschrift „Science“, in der sie ein Verfahren präsentierten, mit dem fluorierte Molekülringe einfach und schnell hergestellt werden können. An diesen Durchbruch knüpfen die Chemiker nun mit ihrer neuen Studie an.

„Bislang war es sehr schwierig, Piperidine und Fluormoleküle zu kombinieren, obwohl sie gemeinsam hervorragende chemische Eigenschaften besitzen, die beispielsweise bei der Herstellung von Wirkstoffen relevant sind. Wir haben jetzt eine einfache Synthese entwickelt und so diese beiden Bausteine kombiniert“, erklärt Prof. Dr. Frank Glorius vom Organisch-Chemischen Institut der WWU.

Methodisches Vorgehen

Das Verfahren, das das Team um Frank Glorius entwickelt hat, läuft in zwei Schritten hintereinander – jedoch im selben Behälter – ab: Als Startmoleküle dienen gut zugängliche fluorierte Pyridine, sogenannte „aromatische“ Verbindungen.

Diese Verbindungen sind flach und besitzen eine besonders hohe Stabilität, was sie für viele chemische Abläufe „reaktionsträge“ macht. Im nun publizierten Verfahren wird im ersten Schritt die Aromatizität beseitigt („Dearomatisierung“). Dadurch gelingt in einem zweiten Schritt die Übertragung von Wasserstoffatomen (Hydrierung) gezielt an eine Seite des Ringsystems.

Die entstehenden fluorierten Piperidine sind jetzt im Unterschied zu den aromatischen Startmaterialien nicht mehr flach – was für die Bildung komplexer dreidimensionaler Strukturen hilfreich sein kann.

Für beide Reaktionsschritte nutzen die Chemiker einen Katalysator. Als Katalysatoren bezeichnen Chemiker und Biochemiker Enzyme oder andere Moleküle, die einzelne Reaktionsschritte beschleunigen oder erst möglich machen.

Die Ergebnisse können nun genutzt werden, um wertvolle und neuartige Bausteine für Pharma- und Agrowirkstoffforschung herzustellen, die zuvor nicht verfügbar waren. „Wir hoffen, dass diese Bausteine bald in großer Menge hergestellt werden“, betont Frank Glorius. Im Rahmen einer kürzlich gewährten Förderung des Europäischen Forschungsrats in Höhe von 2,5 Millionen Euro wollen die Chemiker der WWU der Hydrierung von Aromaten zu einer „Renaissance“ verhelfen und damit neuartige Moleküle effizient erzeugen.

„Wir versuchen unter Hochdruck mehr über den Mechanismus der Katalyse zu verstehen, um bessere Katalysatoren zu entwickeln und das Potenzial dieser Reaktionen vollständig nutzen zu können.“

Die Studie wurde finanziert durch den Europäischen Forschungsrat (ERC Advanced Grant Agreement No. 788558), die Hans-Jensen-Minerva-Stiftung (Zackaria Nairoukh), sowie durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft im Rahmen des IRTG 2027 (Marco Wollenburg).

Prof. Dr. Frank Glorius
University Professor of Organic Chemistry
Organisch-Chemisches Institut
Corrensstraße 40, Room I 236
48149 Muenster
Germany
Tel: +49 251 8333248
Fax: +49 251 8333202
glorius@uni-muenster.de

Zackaria Nairoukh, Marco Wollenburg, Christoph Schlepphorst, Klaus Bergander, Frank Glorius: The Formation of All-cis-(multi)fluorinated Piperidines by a Dearomatization-Hydrogenation Process. Nature Chemistry; Published online 21. Januar 2019; DOI:10.1038/s41557-018-0197-2

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