Dem Ursprung und Wirken zirkulärer DNA auf der Spur

Ziel des Vorhabens ist es, mehr über zirkuläre DNA – ringförmige Erbgutteile, die außerhalb der Chromosomen in Zellen vorliegen – herauszufinden, um deren krebszellenspezifische Merkmale für Therapie, Diagnose oder klinische Prognosen zu nutzen. Für den Aufbau der neuen Arbeitsgruppe an der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie der Charité und dem ECRC stehen jetzt rund 1,5 Millionen Euro des Europäischen Forschungsrates (ERC) zur Verfügung.

Die Mechanismen der Krebsentstehung und des Voranschreitens der Krankheit noch besser zu verstehen, das hat sich ein Team um den Kinderonkologen Privatdozent Dr. Anton G. Henssen vorgenommen. Der Wissenschaftler am Experimental and Clinical Research Center (ECRC), einer gemeinsamen Einrichtung der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC), vermutet treibende Kräfte auf Ebene der genomischen Anpassung.

Ziel des Vorhabens CancerCirculome ist es, mehr über zirkuläre DNA – ringförmige Erbgutteile, die außerhalb der Chromosomen in Zellen vorliegen – herauszufinden, um deren krebszellenspezifische Merkmale für Therapie, Diagnose oder klinische Prognosen zu nutzen. Für den Aufbau der Arbeitsgruppe stehen jetzt rund 1,5 Millionen Euro des Europäischen Forschungsrates (ERC) zur Verfügung.

Die Rolle extrachromosomalen Erbmaterials bei der Krebsentstehung rückt zunehmend in den Fokus der Forschung. Offenbar besitzen Krebszellen entsprechend neuesten Untersuchungen die Fähigkeit, kleine Erbgutringe außerhalb der Chromosomen – die sogenannte zirkuläre DNA – selbst zu erzeugen und in das bestehende Erbgut wieder einzugliedern. Wird die ursprüngliche Abfolge der DNA dabei durcheinandergebracht, kann das Zellwachstum außer Kontrolle geraten und Krebs entstehen. „Wir konnten bereits zeigen, dass diese Phänomene bei primären Neuroblastomen, einem vorrangig im Kindesalter auftretenden Tumor, häufiger zu beobachten sind als zunächst angenommen“, bestätigt Privatdozent Dr. Henssen, der als Arzt auch an der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie der Charité tätig ist. „Die Beobachtung ist ein Hinweis dafür, dass DNA-Zirkularisierung eine wichtige Triebkraft für die Umgestaltung der Krebs-DNA darstellt.“

Mit dem Start von CancerCirculome wollen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um den Kinderonkologen und Leiter einer Emmy Noether-Nachwuchsgruppe die zugrunde liegenden Prinzipien der Veränderungen in der Krebs-DNA bei kindlichen Tumoren aufdecken. In den kommenden fünf Jahren werden die Mechanismen und Folgen der DNA-Zirkularisierung und Re-Integration von Erbgutteilen in Chromosomen im Zentrum der Arbeiten stehen. „Wie es zur Erzeugung und Vermehrung der zirkulären DNA kommt, ist im Detail noch nicht bekannt. Dem Ursprung der kleinen Ringe wollen wir näherkommen, indem wir die Sequenzinhalte dieser Erbgutteile genau rekonstruieren“, erklärt Privatdozent Dr. Henssen. „Dazu werden wir auf Einzelzellebene molekulare Faktoren bestimmen, die dazu führen, dass zirkuläre DNA überhaupt entstehen kann und vervielfältigt wird.“

Das Team hofft, auf komplett neue Mechanismen zu treffen, die dafür verantwortlich sind, dass Zellen die Kontrolle über ihr Wachstum verlieren. „Diese Mechanismen könnten Angriffspunkt für neue Therapie- und Diagnoseansätze sein – nicht nur für Tumorerkrankungen bei Kindern, sondern als Grundprinzip für Krebserkrankungen insgesamt“, sagt Privatdozent Dr. Henssen, der auch BIH Charité Clinician Scientist und Wissenschaftler des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) ist. Auf Einzelzell-CRISPR basierende Methoden, ein gezieltes Verändern und Stören zirkulärer DNA, sollen ermöglichen, die biologischen Auswirkungen der DNA-Zirkularisierung und Re-Integration aufzuzeigen.

Die Forscherinnen und Forscher planen, zirkuläre DNA in menschlichen Zellen gezielt genetisch zu manipulieren, um ihren funktionellen Einfluss auf die Fitness von Krebszellen zu bewerten. Außerdem soll ihr Verhalten, das Vorhandensein und ihre chromosomale Integration während der Krebstherapie auf Einzelzellebene verfolgt werden. Ziel ist es, die krebsauslösenden Funktionen der ringförmigen Erbgutteile aufzudecken und zu ermitteln, was genau zur Re-Integration zirkulärer DNA in Chromosomen führt.

Dieses Wissen soll anschließend klinisch nutzbar gemacht werden: „Anhand der aufgedeckten Prinzipien wollen wir neue diagnostische und vorhersagende Marker definieren, die der personalisierten Diagnose, Risikoabschätzung und Behandlung von Tumoren dienen können“, schließt Privatdozent Dr. Henssen. Langfristiges Ziel ist es, das Verständnis über Tumoren nachhaltig zu beeinflussen und klinische Studien mit personalisierten Behandlungen für Kinder mit schwer zu behandelnden Krebsarten zu unterstützen.

ERC Starting Grant
Der Europäische Forschungsrat (ERC) unterstützt wissenschaftlichen Nachwuchs im Forschungsrahmenprogramm Horizon 2020. Für den Aufbau der neuen Arbeitsgruppe an der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie der Charité und dem ECRC stehen in den kommenden fünf Jahren rund 1,5 Millionen Euro zur Verfügung.

BIH Charité Clinician Scientist
Dieses Programm des Berlin Institute of Health (BIH) und der Charité umfasst eine strukturierte Facharztausbildung und ermöglicht gleichzeitig Raum für klinische und grundlagenorientierte Forschung.

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

PD Dr. Anton G. Henssen
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
t: +49 30 450 540 395
Email: anton.henssen@charite.de

Weitere Informationen:

https://kinderonkologie.charite.de/
https://kinderonkologie.charite.de/forschung/ag_henssen/
https://www.mdc-berlin.de/de/ecrc
https://www.charite.de/service/pressemitteilung/artikel/detail/die_entstehung_vo…
https://www.charite.de/service/pressemitteilung/artikel/detail/wie_dna_ringe_kre…