Fluidisierung der Zellmembran

Wirkungsvolle Internalisierung von Lipid-Nanopartikel für die photodynamische Krebstherapie.

Um Wirkstoffe in Tumorzellen zu bringen, muss die Zellmembran überwunden werden. Das funktioniert mit Lipid-Nanopartikeln, die das Reagens Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) enthalten, hat nun ein Forschungsteam herausgefunden. Wie das Team in der Zeitschrift Angewandte Chemie berichtet, ist für die verbesserte Zellaufnahme dabei nicht der übliche Funktionsmechanismus von EDTA verantwortlich.

Eines der großen Versprechen in der Krebstherapie ist es, Medikamente in Nanopaketen gezielt in Tumorzellen zu bringen, wo sie ihre tödliche Wirkung entfalten. Die Zellmembran ist jedoch wählerisch, wen sie durchlässt. Den Türöffner für molekulare Stoffe spielen Rezeptoren auf der Membran, aber den exakten molekularen „Schlüssel“ dafür zu schneidern, ist aufwändig. Eine andere Möglichkeit bieten Liposomen. Diese nanometergroßen Lipidkügelchen lösen sich leichter in der Zellmembran und können tödliche Fracht mitnehmen. Aber auch hier sind Türöffner hilfreich, um die Effizienz des Zelleintritts zu steigern.

Als einen solchen Türöffner haben Gang Zheng und seine Kolleg:innen vom Princess Margaret Cancer Centre und der Universität von Toronto in Kanada das Reagens Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) ins Visier genommen. EDTA ist in der Lage, Metallionen fest zu binden (chelatisieren) und somit ihrer Umgebung zu entziehen. In der Medizin wird EDTA für die Entgiftung bei Vergiftungen mit Schwerionen eingesetzt.

Zheng und sein Team vermuteten nun, dass EDTA über den Chelatisierungseffekt auch beim Lösen von Liposomen in die Zellmembran helfen könnte. „Wir wissen, dass EDTA durch Chelatisierung von Metallen wie zum Beispiel Calcium die Bakterienmembran permeabilisiert. Unser Gedanke war es nun, dass ein EDTA-Lipid-Konjugat in einer für menschlichen Zellen ungiftigen Konzentration die Zellaufnahme von Liposomen verbessern könnte“, beschreibt Zheng die Idee der Gruppe.

Das Team baute daher eine EDTA-Lipid-Verbindung in wirkstoffbepackte Liposomen ein, um diese in Tumorzellen einzubringen. Das Experiment zeigte tatsächlich eine drastisch verbesserte Internalisierung, sowohl bei Zelllinien als auch im Mausmodell. In Tumor-infizierten Mäusen verkleinerte sich der Tumor durch den in die Liposomen eingebrachte Wirkstoff (Porphyrinderivate, die in der photodynamischen Therapie eingesetzt werden) erheblich und die Überlebensrate stieg deutlich.

Zur Überraschung der Forschenden hatte der Chelatisierungseffekt mit der verbesserten Internalisierung aber nichts zu tun. „Dieser Prozess ist vollständig unabhängig von der Chelatisierung“, beschreibt Zheng den Befund. Vielmehr entdeckte die Gruppe, dass das EDTA die Membran wie eine Art Seife flüssiger (fluider) machte. Die erhöhte Flexibilität ermöglicht dann eine verstärkte Aufnahme der Nanopartikel. Den neu entdeckten Mechanismus wollen die Forschenden nun für eine allgemeine EDTA-Lipid-basierte Strategie zur Zellaufnahme von liposomalen Nanopartikeln für medizinische Anwendungen nutzbar machen.

Angewandte Chemie: Presseinfo 11/2023

Autor/-in: Gang Zheng, Princess Margaret Cancer Centre, Toronoto (Canada), https://www.uhnresearch.ca/researcher/gang-zheng

Angewandte Chemie, Postfach 101161, 69451 Weinheim, Germany.
Die “Angewandte Chemie” ist eine Publikation der GDCh.

Originalpublikation:

https://doi.org/10.1002/ange.202218218

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