Forschungsteam entschlüsselt Gift der Schwarzen Witwe
Das α-Latrotoxin bindet an den Rezeptor der präsynaptischen Membran
(c) Uni MS - AG Gatsogiannis
Das für Menschen gefährliche α-Latrotoxin verursacht starke Muskelkontraktionen und Krämpfe. Ein Team der Universität Münster zeigte im Detail, wie das Molekül aufgebaut ist und wie es auf die Nervenzellen wirkt. Dazu setzte es Hochleistungs-Kryo-Elektronenmikroskopie und Molekulardynamik-Computersimulationen ein.
Die Schwarze Witwe gehört zu den gefürchteten Spinnenarten. Ihr Gift ist ein Cocktail aus sieben verschiedenen Toxinen, die das Nervensystem angreifen. Diese sogenannten Latrotoxine lähmen gezielt Insekten und Krebstiere, allerdings zielt eines von ihnen, das α-Latrotoxin, auf Wirbeltiere ab und ist auch für den Menschen giftig. Es greift in die Signalübertragung des Nervensystems ein. Sobald α-Latrotoxin an spezifische Rezeptoren der Synapsen bindet – die Kontakte zwischen Nervenzellen oder zwischen Nervenzellen und Muskeln –, strömen Kalzium-Ionen unkontrolliert in die präsynaptischen Membranen der signalübermittelnden Zellen. Dies verursacht eine dauerhafte Freisetzung von Neurotransmittern, was starke Muskelkontraktionen und Krämpfe auslöst. Trotz der scheinbaren Einfachheit dieses Vorgangs verbirgt sich dahinter ein hochkomplexer Mechanismus. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler von der Universität Münster haben nun die Struktur des α-Latrotoxins vor und nach der Einlagerung in die Membran in nahezu atomarer Auflösung entschlüsselt.
Prof. Dr. Christos Gatsogiannis (links) und Prof. Dr. Andreas Heuer haben die Studie geleitet. Foto: Elisa Schulze-Averbeck / Uni MS
Um den Mechanismus des Kalzium-Einstroms in die präsynaptische Membran besser zu verstehen, haben Experten des Centers für Soft Nanoscience der Universität Münster unter der Leitung von Prof. Dr. Christos Gatsogiannis (Institut für Medizinische Physik und Biophysik) und Prof. Dr. Andreas Heuer (Institut für Physikalische Chemie) zusammengearbeitet. Sie setzten Hochleistungs-Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) und Molekulardynamik- (MD-) Computersimulationen ein. Sie zeigten: Beim Binden an den Rezeptor durchläuft das Toxin eine bemerkenswerte Umwandlung. Ein Teil des giftigen Moleküls formt sich zu einem Stiel, der wie eine Spritze in die Zellmembran eindringt. Als eine Besonderheit bildet dieser Stiel in der Membran eine kleine Pore, die als Kalzium-Kanal fungiert. MD-Simulationen legten offen, dass Kalzium-Ionen durch einen seitlich gelegenen selektiven Eingang direkt oberhalb der Pore in die Zelle strömen können.
Dank dieser Ergebnisse lässt sich nun den Wirkmechanismus von α-Latrotoxin verstehen. „Das Toxin ahmt auf hochkomplexe Weise die Funktion natürlicher Calcium-Kanäle der präsynaptischen Membran nach“, erklärt Christos Gatsogiannis. „Es unterscheidet sich damit in jeder Hinsicht von allen bislang bekannten Toxinen.“ Die neuen Erkenntnisse eröffneten vielfältige Anwendungsmöglichkeiten: Latrotoxine hätten ein erhebliches biotechnologisches Potenzial, darunter die Entwicklung verbesserter Gegengifte, Behandlungen für Lähmungen sowie neue Biopestizide.
Die Forschungsergebnisse sind aktuell in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht. In vorangegangenen Arbeiten hatte die Forschungsgruppe um Christos Gatsogiannis bereits die Struktur von insektenspezifischen Latrotoxinen im Gift der Schwarzen Witwe vor der Einlagerung in die Membran entschlüsselt.
Die Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) unterstützte die Arbeit im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1348 „Dynamische zelluläre Grenzflächen“ finanziell.
Ausführliche Bildzeile zu Abbildung 2:
Wenn das α-Latrotoxin an den Rezeptor der präsynaptischen Membran der signalübermittelnden Zelle bindet, durchläuft es eine Umwandlung: Ein Teil des Moleküls formt sich zu einem Stiel, der in die Zellmembran eindringt („Membran-Insertion“, rechts). Als eine Besonderheit bildet dieser Stiel in der Membran eine kleine Pore, die als Kalzium-Kanal fungiert. MD-Simulationen legten offen, dass Kalzium-Ionen (Ca2+-Ionen) durch einen seitlich gelegenen selektiven Eingang direkt oberhalb der Pore in die Zelle strömen.
Wissenschaftliche Ansprechpartner:
Prof. Dr. Christos Gatsogiannis
Universität Münster
AG KryoEM komplexer Nanosysteme
E-Mail: christos.gatsogiannis@uni-muenster.de
Originalpublikation:
BU Klink, A Alavizargar, KK Subramaniam, M Chen, A Heuer, C Gatsogiannis (2024): Structural basis of α-latrotoxin transition to a cation selective pore. Nature Communications 15, 8551; DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-52635-5
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