In der Zone der Erinnerungen

Wissenschaftler entdecken, dass die geheimnisvolle „Zone der Ungewissheit“ es dem Gehirn ermöglicht, schnell neue Erinnerungen zu bilden.

Der Neokortex ist der größte und komplexeste Teil des Gehirns und gilt seit langem als der ultimative Speicher für Langzeiterinnerungen. Doch wie werden dort Spuren vergangener Ereignisse und Erfahrungen niedergelegt? Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Hirnforschung und der Medizinischen Fakultät der Universität Freiburg haben entdeckt, dass ein wenig erforschtes Gehirnareal, die Zona incerta, auf unkonventionelle Weise mit dem Neokortex kommuniziert, um die Gedächtnisbildung schnell zu steuern.

Das Gedächtnis ist eine der grundlegendsten und faszinierendsten Funktionen des Gehirns, die es uns ermöglicht, aus Erfahrungen zu lernen und uns an unsere Vergangenheit zu erinnern. Es ist daher ein zentrales Element unserer individuellen und kollektiven menschlichen Identität. Darüber hinaus hat ein mechanistisches Verständnis des Gedächtnisses Implikationen, die von der Behandlung von Gedächtnis- und Angststörungen bis hin zu künstlicher Intelligenz und effizientem Hard- und Softwaredesign reichen, und ist daher nicht nur von großem Interesse, sondern auch von großer Bedeutung für diese Anwendungen. Um Erinnerungen zu bilden, muss das Gehirn Verbindungen herstellen zwischen sensorischen Signalen, die „bottom-up“ (oder Outside-In) aus der Umgebung kommen, und intern generierten „top-down“-Signalen, die Informationen über vergangene Erfahrungen und aktuelle Ziele vermitteln. Diese Top-Down- (oder Inside-Out) Signale sind nach wie vor rätselhaft und stehen daher im Mittelpunkt aktueller Forschung.

In den letzten Jahren hat die Wissenschaft begonnen, eine Reihe solcher Top-Down-Projektionssysteme zu identifizieren, die alle eine Reihe von Gemeinsamkeiten aufweisen: Sie signalisieren durch synaptische Erregung (das Standardformat zum Senden von Informationen zwischen kortikalen Regionen) und zeigen auch einen gemeinsamen Mechanismus für die Gedächtniscodierung: Ein Reiz mit erlernter Relevanz ruft in diesen Systemen eine stärkere Antwort hervor, was darauf hindeutet, dass diese positive Potenzierung ein Teil des Puzzles darstellt, das die Gedächtnisspur ist. „Im Gegensatz zu diesen Systemen sind langreichweitige Hemmungswege im Kortex viel schwächer und weniger zahlreich, aber es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass sie dennoch überraschend robuste Auswirkungen auf die Funktion und das Verhalten von Netzwerken haben können“, sagt Prof. Dr. Johannes Letzkus, Professor an der Universität Freiburg und ehemaliger Forschungsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für Hirnforschung, der die neue Studie leitete, die jetzt in der Zeitschrift Neuron veröffentlicht wurde. „Wir wollten herausfinden, ob solche Eingänge im Neokortex vorhanden sind und wenn ja, ob und wie sie auf einzigartige Weise zum Gedächtnis beitragen könnten.“

Dr. Anna Schroeder, Erstautorin der Studie und Postdoktorandin im Letzkus Labor, hat sich entschieden, sich zur Beantwortung dieser Frage auf einen überwiegend hemmenden subthalamischen Kern, die Zona incerta, zu konzentrieren. Während die Funktion dieser Gehirnregion so mysteriös bleibt, wie der Name vermuten lässt, deuteten ihre vorläufigen Ergebnisse darauf hin, dass die Zona incerta hemmende Projektionen sendet, die selektiv Regionen des Neocortex innervieren, die bekanntermaßen für das Lernen wichtig sind. In ihrem Bestreben, die Plastizität in diesem System über alle Lernphasen hinweg zu untersuchen, implementierte sie einen innovativen Ansatz, der es ihr ermöglichte, die Aktivität einzelner Zona-Incerta-Synapsen im Neokortex vor, während und nach einem Lernparadigma zu verfolgen.

„Die Ergebnisse waren verblüffend“, erinnert sich Schroeder. „Während etwa die Hälfte der Synapsen beim Lernen stärkere positive Antworten entwickelte, tat die andere Hälfte genau das Gegenteil. Was wir beobachteten, war also eine vollständige Umverteilung der Hemmung innerhalb des Systems aufgrund des Lernens.“ Dies deutet darauf hin, dass Zona incerta-Synapsen frühere Erfahrungen auf einzigartige, bidirektionale Weise kodieren. Dies wurde besonders deutlich, als die Wissenschaftler das Ausmaß der Plastizität mit der Stärke des erworbenen Gedächtnisses verglichen. Sie fanden eine positive Korrelation, die zeigt, dass Zona-Incerta-Projektionen die erlernte Relevanz sensorischer Reize kodieren.

In separaten Experimenten entdeckte Schroeder, dass das Abschalten dieser Projektionen während der Lernphase die spätere Gedächtnisspur beeinträchtigt, was darauf hindeutet, dass die in diesen Projektionen auftretende bidirektionale Plastizität für das Lernen notwendig ist. Sie fand auch heraus, dass diese hemmenden Projektionen vorzugsweise funktionelle Verbindungen mit anderen, lokal-hemmenden Neuronen im Neokortex bilden, wodurch im Endeffekt ein langreichweitiger enthemmender Kreislauf entsteht. „Diese Konnektivität impliziert, dass eine Aktivierung der Zona incerta zu einer Nettoerregung neokortikaler Schaltkreise führen sollte“, sagt Schroeder. „Die Umverteilung der Hemmung, die wir beim Lernen beobachten, zeigt jedoch, dass dieser Weg wahrscheinlich noch weitreichendere Konsequenzen für die neokortikale Verarbeitung hat.“

Die Wissenschaftler waren besonders fasziniert von der Population von Zona-Incerta-Synapsen, die eine negative Potenzierung zeigten, da diese Art von Plastizität in den zuvor untersuchten Top-Down-Erregungswegen bis jetzt nicht beobachtet wurde. Sie waren der Meinung, dass Computeransätze wertvolle Erkenntnisse darüber liefern könnten, wie sich diese einzigartigen Antworten entwickeln. Weitere Analysen in Zusammenarbeit mit dem Labor von Prof. Dr. Henning Sprekeler und seinem Team an der Technischen Universität Berlin ergaben, dass diese negativen Antworten bemerkenswerterweise der Haupttreiber für die Veränderungen der Reizrepräsentation sind, die während des Lernvorgangs auftreten.

Diese Arbeit liefert die erste funktionelle Analyse, wie langreichweitige Hemmung die Informationsverarbeitung des Neokortex prägt. Die in dieser Studie identifizierten Signale sind wahrscheinlich nicht nur für das Gedächtnis, sondern auch für eine Reihe zusätzlicher Gehirnfunktionen wie zum Beispiel für Aufmerksamkeit von entscheidender Bedeutung. Darüber hinaus gehört die Zona incerta zu den sehr wenigen Regionen, die standardmäßig für die tiefe Hirnstimulation bei menschlichen Parkinson-Patienten angesteuert werden, was für die Zukunft eine faszinierende Möglichkeit für translationale Arbeiten eröffnet. Letztendlich wird diese Studie hoffentlich auch weitere Forscher dazu inspirieren, die Rolle der langreichweitigen Hemmung bei der Regulierung der neokortikalen Funktion sowohl aus der Zona incerta als auch aus zusätzlichen, noch zu identifizierenden Quellen, zu erforschen.

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Dr. Anna Schroeder
Max-Planck-Institut für Hirnforschung
anna.schroeder@brain.mpg.de

Prof. Dr. Johannes Letzkus
Universität Freiburg
johannes.letzkus@physiologie.uni-freiburg.de

Originalpublikation:

Anna Schroeder, M. Belén Pardi, Joram Keijser, Tamas Dalmay, Ayelén I. Groisman, Erin M. Schuman, Henning Sprekeler, Johannes J. Letzkus.
Inhibitory top-down projections from zona incerta mediate neocortical memory.
Neuron (online veröffentlicht am 6. Januar 2023).
DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.12.010