Mikado in der Zelle

Anordnung von Proteinen könnte für Krankheiten verantwortlich sein.

Parkinson, Alzheimer oder die Huntington-Krankheit: Das Verhalten bestimmter Moleküle, die in subzellulären Prozessen eine Rolle spielen, beeinflusst die Entstehung solcher neurodegenerativen Erkrankungen. Wissenschaftler*innen aus dem Arbeitskreis von Mischa Bonn am Max-Planck-Institut für Polymerforschung und aus dem Labor von Sapun Parekh an der University of Texas haben nun ein bestimmtes Protein mit verschiedenen Methoden untersucht, um die Mechanismen hinter diesen Krankheiten besser zu verstehen.

Die Vorgänge in den menschlichen Zellen werden durch verschiedene Enzyme und Proteine zeitlich und räumlich streng reguliert. Geraten diese Prozesse jedoch aus dem Gleichgewicht – etwa weil die Zellen erhöhtem Stress ausgesetzt sind – können diese Prozesse auch zu Krankheiten führen.
So können Proteine beispielsweise „aggregieren“, d. h. sich zusammenballen und ausgedehnte, geordnete, gerade Fasern bilden, ähnlich wie bei einem Mikado. Während die meisten Proteine eine klar definierte dreidimensionale Struktur haben, gibt es einige, die in der Zelle ohne jegliche Struktur, wie eine lange Schnur, vorkommen.

Diese Kategorie von Proteinen wird als intrinsisch ungeordnet bezeichnet. In letzter Zeit haben solche intrinsisch ungeordneten Proteine als treibende Kraft für die zelluläre Organisation große Aufmerksamkeit erhalten und wurden mit Neurodegeneration in Verbindung gebracht. Es ist jedoch unklar, wie diese ungeordneten und flexiblen Proteine Struktur bilden, um das Mikado zu erzeugen.

Ein Forscherteam des Max-Planck-Instituts für Polymerforschung und der University of Texas hat nun gezeigt, dass Grenzflächen die Aggregation eines Modellproteins mit intrinsischer Unordnung – genannt FUS (fused in sarcoma) – auslösen können. Dieses ungeordnete Protein ist in der Masse flexibel, aber an einer hydrophoben Grenzfläche bildet es Fasern. Diese FUS-Proteine bilden zusammenhängende „Mikado-Netzwerke“, die sich nicht leicht auflösen lassen und tragen möglicherweise zur Entstehung neurodegenerativer Krankheiten bei.

„Wir haben die Bildung von FUS-Fasern an der hydrophoben Grenzfläche mit Methoden der Lasertechnik, einschließlich Spektroskopie und Mikroskopie, untersucht“, sagen Mischa Bonn und Yuki Nagata. Die Forschenden konnten die Bildung von Fasern durch die kollektive geordnete Anordnung von intrinsisch ungeordneten Proteinen beobachten. Die Wissenschaftler*innen zeigten außerdem, dass die Beweglichkeit der Proteine bei der Faserbildung drastisch reduziert ist: Die Proteine sitzen in den von ihnen gebildeten Fasern fest.

„Wir konnten zeigen, dass hydrophobe Grenzflächen – zum Beispiel kleine ölige Tröpfchen in Zellen – eine molekulare Ordnung und Faserbildung auslösen können“, erklärt Sapun Parekh, ebenfalls Gruppenleiter in Mischa Bonns Arbeitskreis und Professor an der Universität von Austin, Texas. „Diese Bildung findet bei erstaunlich niedrigen Konzentrationen statt: Konzentrationen, die 600-mal niedriger sind als die, die für die Bildung loser Proteincluster in Lösung notwendig sind“, fügt Parekh hinzu.

Die Forschenden hoffen, dass ihre Forschung zum künftigen Verständnis der Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen beitragen wird. Sie haben ihre Studie jetzt in der Zeitschrift Nature Chemistry veröffentlicht.

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Dr. Yuki Nagata
nagata@mpip-mainz.mpg.de

Prof. Dr. Mischa Bonn
bonn@mpip-mainz.mpg.de

Prof. Dr. Sapun Parekh
parekh@mpip-mainz.mpg.de

Originalpublikation:

Daria Maltseva, Sayantan Chatterjee, Chun-Chieh Yu, Mateusz Brzezinski, Yuki Nagata, Grazia Gonella, Anastasia C. Murthy, Jeanne C. Stachowiak, Nicolas L. Fawzi, Sapun Parekh & Mischa Bonn: Fibril formation and ordering of disordered FUS LC driven by hydrophobic interactions; DOI: 10.1038/s41557-023-01221-1

http://www.mpip-mainz.mpg.de