Wie der Qualitäts-Check in unseren Zellen funktioniert

Ein zellulärer Kontrollmechanismus verhindert, dass fehlerhafte Proteine in unseren Zellen produziert werden. Berner Forschende haben nun wichtige Einblicke in diesen überlebenswichtigen Mechanismus erhalten, die zu neuen Therapieansätzen bei genetischen Krankheiten führen könnten.

Ein Mensch besitzt Hunderttausende verschiedener Proteine, die ständig auf- und abgebaut werden. Wie in jeder Fabrik, in der Rohstoffe verarbeitet werden, gibt es in der Zelle verschiedene Kontrollmechanismen, welche die Qualität der Produkte – also der Proteine – prüfen. Ein solcher zellulärer Qualitäts-Check wird im Fachjargon «Nonsense-Mediated mRNA Decay» (NMD) genannt.

Ein Forscherteam um Oliver Mühlemann am Departement für Chemie und Biochemie der Universität Bern hat nun wichtige neue Einblicke in die molekulare Funktionsweise dieses Prozesses erhalten. Diese Erkenntnisse könnten womöglich dazu führen, neue Therapieansätze gegen genetische Krankheiten zu entwickeln. Die Forschungsresultate wurden gleich in zwei Artikeln der Fachzeitschrift «Nature Structural & Molecular Biology» veröffentlicht.

Kontrolle während der Protein-Produktion

Die Information zur Produktion aller Proteine einer Zelle sind in der Erbsubstanz, der DNA, gespeichert. Um ein Protein herzustellen, muss der entsprechende Bauplan, der auf einem bestimmten Abschnitt der DNA codiert ist, in sogenannte messengerRNA (mRNA) kopiert und dadurch vervielfältigt werden.

Die zellulären Proteinfabriken, die Ribosomen, lesen diese Informationsüberträger – die mRNAs – anhand des genetischen Codes ab und produzieren die entsprechenden Proteine. Regelmässig geschehen bei diesen komplexen biochemischen Vorgängen Fehler, wobei mRNAs mit defektem Protein-Bauplan entstehen.

Damit aufgrund dieser defekten Baupläne keine fehlerhaften Proteine produziert werden, entwickelten unsere Zellen im Laufe der Evolution den Qualitätskontrollmechanismus NMD, welcher defekte mRNAs erkennt und effizient abbaut. NMD sorgt unter anderem auch dafür, dass viele Mutationen in unseren Genen zu keinen Krankheitssymptomen führen – solange die zweite Kopie des betroffenen Gens noch intakt und somit ein korrekte Version des Bauplans vorhanden ist.

Damit die Qualitätskontrolle NMD ausgelöst wird, muss eine Vielzahl von Faktoren mit der fehlerhaften mRNA interagieren. Bis anhin war nicht bekannt, wann und wie dies geschieht. Biochemiker David Zünd, ein Doktorand im Team von Oliver Mühlemann, konnte in Zusammenarbeit mit Bioinformatikern vom Biozentrum Basel zeigen, welche Funktion ein für den Qualitäts-Check zentrales Protein einnimmt: Das Protein UPF1 (Up-Frameshift1) wird von allen mRNAs, unabhängig ob funktionsfähig oder beschädigt, beim NMD-Prozess rekrutiert.

Während UPF1 von den Proteinfabriken, den Ribosomen, bei funktionsfähigen mRNAs wieder entfernt wird, bleibt es an fehlerhaften mRNAs gebunden und rekrutiert zudem weitere Enzyme, die für den Abbau von falschen Bauplänen verantwortlich sind. «Das an die mRNA gebundene Protein UPF1 wirkt wie eine gespannte Falle, die bei Bedarf nur noch ausgelöst werden muss, um die

fehlerhafte mRNA abzubauen», sagt David Zünd.

Weiteres Rätsel gelöst

Die Molekularbiologin Simone Rufener, ebenfalls Doktorandin desselben Labors, konnte ein weiteres Rätsel im Zusammenhang mit NMD lösen. Frühere Ergebnisse von amerikanischen Forschern wiesen darauf hin, dass in mehrzelligen Organismen, im Gegensatz zu Einzellern, fehlerhafte mRNAs nur während einer kurzen Zeitspanne unmittelbar nach ihrer Produktion durch NMD erkannt und abgebaut werden können.

Dies hätte zur Folge, dass ältere fehlerhafte mRNA Moleküle, die bereits als Bauplan für die Protein-Massenproduktion dienen, immun gegen NMD wären. Somit würden von der Qualitätskontrolle übersehene fehlerhafte mRNAs zur Produktion grosser Mengen defekter Proteine führen – mit möglicherweise fatalen Folgen für den Organismus.

Die Doktorandin konnte aber nachweisen, dass die Qualitätskontrolle kontinuierlich stattfindet und NMD nebst den neu produzierten auch ältere fehlerhafte mRNAs erkennt, was die Effizienz der Qualitätskontrolle verbessert. «Diese Erkenntnis ist zudem ein Indiz dafür, dass der Grundmechanismus von NMD in einzelligen wie mehrzelligen Lebewesen konserviert ist und bereits früh in der Evolution entstand», sagt Simone Rufener.

Insgesamt helfen diese neuen Einblicke laut den Forschenden zu verstehen, wie unsere Zellen trotz fehlerhafter Genaktivität die Fehlerrate bei der Proteinproduktion verhältnismässig tief halten können. Im Erscheinungsbild verschiedener genetischer Krankheiten spielt NMD eine wichtige Rolle. Daher erhofft sich das Forscherteam, durch besseres Verständnis der molekularen Prozesse zur künftigen Therapie solcher Krankheiten beizutragen.

Quellenangaben:
Simone C Rufener & Oliver Mühlemann: eIF4E-bound mRNPs are substrates for nonsense-mediated mRNA decay in mammalian cells. Nat Struct Mol Biol., 20:710-717 (doi:10.1038/nsmb.2576)

David Zünd, Andreas R Gruber, Mihaela Zavolan & Oliver Mühlemann: Translation-dependent displacement of UPF1 from coding sequences causes its enrichment in 3′ UTRs. Nat Struct Mol Biol., 7. Juli 2013, doi:10.1038/nsmb.2635