Screening mit Erfolg – Neue Inhibitoren für Notch-Signalweg entdeckt

Zum besseren Verständnis dieses Signalweges durchsuchten Wissenschaftler vom Leibniz-Institut für Altersforschung in Jena gezielt riesige Substanzbanken. Mit Hilfe mikroskopischer Screening-Methoden gelang es in Zusammenarbeit mit Chemikern und Pharmazeuten der Universität Jena aus 17.000 Verbindungen 5 Substanzen herauszufinden, die eine Wirkung auf den Notch-Signalweg haben. Möglicherweise ergeben sich hieraus neue Ansatzpunkte für zielgerichtete Therapiestrategien bei Notch-initiierten Erkrankungen. (Nat. Chem. Biol. 2013, doi: 10.1038/nchembio.1356)

Mittels Rezeptoren und den daran gekoppelten Signalwegen reagieren Zellen auf äußere Reize. So können bereits Einzeller durch Regulation ihres Stoffwechsels auf Veränderungen der Umwelt reagieren und somit ihr Überleben sichern. Auch für Mehrzeller – wie Tiere und Menschen – sind Rezeptoren und ihre Signalwege von essentieller Bedeutung und wichtiger Bestandteil bei der Verarbeitung verschiedener Signale (z.B. Hormone) und äußerer Reize (z.B. Gerüche). Zusätzlich haben Mehrzeller Mechanismen entwickelt, mit denen Zellen über Rezeptoren direkt untereinander kommunizieren können.

Einer dieser wichtigen Signalwege, über den Zellen in Tieren und Menschen miteinander kommunizieren, ist der Notch-Signalweg. „Notch ist ein für zahlreiche Entwicklungs- und Differenzierungsvorgänge in unserem Körper essentieller Rezeptor, z.B. bei der Bildung neuer Blut- oder Darmzellen“, erläutert Dr. Christoph Kaether, Leiter der Arbeitsgruppe Membrantransport am Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena. „Störungen des Signalweges rufen eine Vielzahl von Erkrankungen hervor und sind auch an der Entstehung zahlreicher Krebsarten beteiligt“, so Kaether weiter.

Bei der Untersuchung des Notch-Signalweges durchforsteten die Jenaer Forscher gezielt eine Sammlung von wirkstoffähnlichen Substanzen, die diesen Signalweg beeinflussen könnten. Im Rahmen eines Projektes der Leibniz-Gemeinschaft stellte das Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie in Berlin die ChemBioNet-Substanzbank mit 17.000 Verbindungen zur Verfügung. Mittels am FLI entwickelter automatisierter Mikroskopie gelang es den Wissenschaftlern, daraus einige neue Substanzen zu identifizieren, die den Notch-Signalweg beeinflussten.

„Wir sind froh, mit diesem neuen Ansatz so interessante Substanzen identifiziert zu haben“, erzählt Dr. Andreas Krämer, Postdoc in der Arbeitsgruppe Kaether, „denn solche sogenannten ‚Screenings‘ sind einer Suche nach einer Nadel im Heuhaufen nicht unähnlich“. „Besonders spannend für uns ist eine der Verbindungen, die ein neuartiges Wirkspektrum zeigt“, so Krämer weiter. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass diese Verbindung den Export von Notch und anderen Proteinen aus dem endoplasmatischen Retikulum an ihren eigentlichen Bestimmungsort unterbindet. Für diese Wirkung ist die „FLI-06“ genannte Verbindung das erste bekannte Beispiel überhaupt.

Zur genauen Untersuchung der aufgefundenen Substanzen und deren biologischer Wirkung arbeiteten die Forscher des FLI eng mit den Chemikern um Prof. Dr. Hans-Dieter Arndt und den Pharmazeuten um Prof. Dr. Oliver Werz an der Friedrich-Schiller-Universität Jena zusammen. „Bei solchen grundlegenden Untersuchungen in der Chemischen Biologie ist die Kontrolle über die molekulare Struktur und die Reinheit der Substanzen ein ganz wichtiger Aspekt“, ergänzt Prof. Arndt. Das Team um Prof. Dr. Christoph Englert, Leiter der Arbeitsgruppe Molekulare Genetik am FLI erbrachte anschließend mit seinen Versuchen am Modellorganismus Zebrafisch den wichtigen Beleg, dass die „im Reagenzglas“ an einzelnen Zellen gefundene Wirkung auf den Notch-Signalweg auch im lebenden Organismus nachweisbar ist.

„Unsere Studie ist ein hervorragendes Beispiel dafür, wie die heutige Forschung von interdisziplinärer und einrichtungsübergreifender Zusammenarbeit profitiert. Das gelingt gerade am Standort Jena ganz prima“, betont Dr. Kaether, Initiator der Studie. Ein Patentantrag wurde bereits gestellt. In Kooperation mit den Chemikern und Pharmazeuten der Friedrich-Schiller-Universität möchten die Forscher des FLI jetzt die Eigenschaften von FLI-06 weiter ergründen und verbessern. „Mit FLI-06 haben wir aber schon jetzt die Möglichkeit, die sehr ungenügend verstandenen Prozesse im endoplasmatischen Retikulum wesentlich besser untersuchen zu können. Darüber hinaus könnten weitere Untersuchungen neue Ansatzpunkte für Erkrankungen liefern, an denen Notch beteiligt ist“, hoffen die Wissenschaftler.

Die Forschungsergebnisse erscheinen in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Nature Chemical Biology online am 29.09.2013.

Kontakt:

Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656378, Fax: 03641-656351, E-Mail: presse@fli-leibniz.de
Originalpublikation:
Krämer A, Mentrup T, Kleizen B, Rivera-Milla E, Reichenbach D, Enzensperger C, Nohl R, Täuscher E, Görls H, Ploubidou A, Englert C, Werz O, Arndt HD, Kaether C. Small molecules intercept Notch signaling and the early secretory pathway. Nat. Chem. Biol. 2013, doi: 10.1038/nchembio.1356.

Hintergrundinfo

Mit Hilfe von Signalwegen reagieren Zellen auf äußere Signale. Einer der wichtigsten und am weitesten verbreiteten Signalwege ist der Notch-Signalweg, der nach seinem Rezeptor „Notch“ benannt ist. Das Gen für diesen Rezeptor entdeckte Thomas Hunt Morgant 1917 bei der Fruchtfliege (Drosophila melanogasta). Eine Mutation des Gens führte zu Kerben (engl. „notches“) in den Fliegenflügeln.

Der Notch-Signalweg ermöglicht die Zell-Zell-Kommunikation benachbarter Zellen durch die Interaktion des Notch-Rezeptors auf der Oberfläche der einen Zelle mit membranständigen Liganden auf der Oberfläche der anderen Zelle. Der Signalweg ist besonders wichtig während der Embryonalentwicklung (Embryogenese), aber auch im adulten Organismus, insbesondere bei der Zelldifferenzierung. Der Notch-Signalweg ist aber auch an vielen Krankheiten beteiligt, wie zum Beispiel an Krebs, insbesondere einigen Leukämiearten wie AML, aber auch an Multipler Sklerose oder der FALLOT-Tetralogie, einer angeborenen Herzfehlbildung.

Der Zebrafisch (Danio rerio) ist ein weit verbreiteter Modellorganismus der biomedizinischen Forschung. Er ist einfach zu halten und produziert in rascher Folge viele Nachkommen. Die Embryonen entwickeln sich schnell und außerhalb des Muttertiers. Erwachsene Fische werden bis zu fünf bis sechs Zentimeter lang. In den frühen Entwicklungsphasen sind die Fische transparent, so dass sich Entwicklungsvorgänge unmittelbar beobachten lassen. Zebrafische zeigen die besondere Eigenschaft, dass nach kleinerer Verletzung wichtige Organe des Körpers, wie z.B. das Herz und die Flossen, wieder nachwachsen.

Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena ist das erste deutsche Forschungsinstitut, das sich seit 2004 der biomedizinischen Altersforschung widmet. Über 330 Mitarbeiter aus 25 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von Alternsprozessen und alternsbedingten Krankheiten. Näheres unter http://www.fli-leibniz.de.

Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 86 selbständige Forschungseinrichtungen, deren Ausrichtung von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften reicht. Leibniz-Institute bearbeiten gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevante Fragestellungen. Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte Grundlagenforschung, unterhalten wissenschaftliche Infrastrukturen und bieten forschungsbasierte Dienstleistungen an. Die Leibniz-Gemeinschaft setzt Schwerpunkte im Wissenstransfer in Richtung Politik, Wissenschaft, Wirtschaft und Öffentlichkeit. Die Institute pflegen intensive Kooperationen mit Hochschulen, der Industrie und anderen Partnern im In- und Ausland und unterliegen einem maßstabsetzenden transparenten und unabhängigen Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft gemeinsam. Die Leibniz-Institute beschäftigen rund 16.500 Personen, darunter 7.700 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der Gesamtetat der Institute liegt bei 1,4 Milliarden Euro. Näheres unter http://www.leibniz-gemeinschaft.de.