Stille Mutationen können Krankheiten auslösen

Die menschlichen Gene enthalten Informationen, die in Proteinmoleküle übersetzt werden. Diese steuern alle physiologischen Abläufe der Zelle und verleihen ihr Struktur. Die Abfolge der Kodierungseinheiten der Gene, der Codons, in der DNA-Sequenz bestimmt die Anordnung der Proteinbausteine, der Aminosäuren.

Insgesamt 61 Codons werden für nur 20 Aminosäuren benutzt. Wie die lineare Aminosäurenkette zu einem physiologisch aktiven Eiweißmolekül gefaltet wird, ist eine Frage, die die Wissenschaft seit mehr als 50 Jahren beschäftigt. Experimentelle Ergebnisse zeigen, dass die einzigartige Anordnung der Aminosäuren als Faltungscode fungiert und ihre physikalischen Eigenschaften die dreidimensionale Anordnung der Proteinkette bewirkt. Darauf basierend, werden Mutationen, die eine Änderung in der DNA-Sequenz verursachen, aber keine Aminosäureänderung zur Folge haben, als stille Mutationen bezeichnet.

Es wurde lange angenommen, dass diese keine Wirkung auf die Proteinfaltung haben. Neuere Erkenntnisse aus der medizinischen Forschung zeigen allerdings, dass auch stille Mutationen Krankheitssymptome auslösen können. Beispiele hierfür sind die Mukoviszidose, für die mehr als 70 stille Mutationen beschrieben sind oder das Multifrug-Resistenz Gen, das bei der Therapieresistenz bei Krebserkrankungen eine wesentliche Rolle spielt.

Prof. Dr. Zoya Ignatova, Gong Zhang und Magdalena Hubalewska von der Universität Potsdam beziehungsweise vom Max-Planck-Institut für Biochemie zeigen in ihrem Beitrag in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „Nature Structural and Molecular Biology“, dass die DNA-Sequenz und die Auswahl verschiedener Codons für eine Aminosäure, die Kinetik des Faltungsprozesses dirigiert und daher eine neue Ebene der Kontrolle der Proteinfaltung darstellt. Die Geschwindigkeit, mit der unterschiedliche Codons zur selben Aminosäure übersetzt werden, kann bis um das Zehnfache variieren.

Hierbei treten die langsam gelesenen Codons nicht vereinzelt, sondern in Clustern auf und führen zu einem kurzlebigen Anhalten der Proteinsynthesemaschinen der Zelle, der Ribosomen. Die Translation der Codons in Aminosäuren ist ein wesentlich schnellerer Prozess als die darauffolgende Faltung der neu gebildeten Proteinketten, so dass dieses Anhalten dazu dient, beide Prozesse zu synchronisieren. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass das Anhalten nicht zufällig über die Gene verteilt ist, sondern vorwiegend zwischen den kleinsten selbstständig faltenden Elementen zu finden ist.

Das erleichtert die hierarchische Faltung der Proteine und erhöht die Effizienz der Proteinfaltung. Die neuen Forschungsergebnisse haben nicht nur große Bedeutung für die Grundlagenforschung, sondern auch für die Medizin. Zeigen sie doch, dass stille Mutationen Änderungen in der Translationskinetik verursachen, was zur Fehlfaltung von Proteinen und damit zum Auslösen von Krankheitssymptomen führt.

Der Beitrag ist erschienen in Nature Structural and Molecular BiologyOnline http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/abs/nsmb.1554.html

(doi:10.1038/nsmb.1554) und als Printversion im Heft 3, Volume 16 des Journals zu finden.