Superkomplex verbindet mRNA-Übersetzung und -Abbau

Die Boten-RNA, kurz mRNA, dient als Bauanleitung von Proteinen. Wird mRNA nicht mehr gebraucht, muss sie abgebaut werden. Direktorin Elena Conti und ihr Team vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried bei München konnten jetzt zeigen, dass die verschiedenen molekularen Maschinen, die mRNA übersetzen und abbauen, physisch miteinander in Verbindung stehen und gemeinsam einen Superkomplex bilden. Dieser Superkomplex besteht aus drei Proteinkomplexen, einem Ribosom, dem SKI-Komplex und dem Exosom und ist Teil der zellulären Qualitätskontrolle für mRNA. Die Ergebnisse der Studie geben neue Einblicke in das mechanistische Zusammenspiel dieser Komplexe und wurden in Nature veröffentlicht.

Wie interagieren die drei großen Proteinkomplexe: das Ribosom, der SKI-Komplex und das Exosom? Mit dieser Frage befassen sich Wissenschafter*innen um Elena Conti in ihrer aktuellen Studie.

Die Funktionen der einzelnen Komplexe ist seit vielen Jahren bekannt. Ribosomen, die oft als die Proteinfabriken der Zelle bezeichnet werden, übersetzen die Boten-RNA (mRNA) in eine spezifische Aminosäuresequenz, in einem Prozess der als Translation bezeichnet wird. Dabei werden an den Ribosomen diese Aminosäuren zu Ketten verknüpft, was zur Produktion eines neuen Proteins führt.

Mithilfe des SKI-Komplexes wird die mRNA zum Exosom transportiert, wenn sie entweder nicht mehr benötigt wird oder defekt ist. Das Exosom funktioniert wie ein molekularer Schredder und der SKI-Komplex verhält sich wie eine Hand, die die mRNA in den Schredder transportiert. Im Exsosom wird die mRNA abgebaut und in ihre Grundbausteine zerlegt.

In der aktuellen Studie untersuchten jetzt die Forschenden, ob die einzelnen Protein-Komplexe isoliert arbeiten oder der mRNA-Abbau mit der Translation gekoppelt sein kann. Frühere Arbeiten der Conti-Gruppe hatten bereits gezeigt, dass der SKI-Komplex und das Exosom eng zusammenarbeiten, indem sie einen stabilen Komplex bilden. Auf dieser Grundlage und mithilfe von hochauflösenden Mikroskopietechniken haben Alexander Kögel, Achim Keidel und Kolleg*innen nun in menschlichen Zellen gezeigt, dass alle drei Protein-Komplexe sich zu einem Superkomplex zusammenlagern.

Die Wissenschaftler untersuchten zusätzlich die Bildung des Superkomplexes in einer Situation, in der die mRNA defekt ist. Normalerweise binden sich mehrere Ribosomen gleichzeitig an einen einzigen mRNA-Strang. In bestimmten Situationen, wenn die mRNA beschädigt ist, können jedoch zwei Ribosomen bei der Übersetzung der mRNA zusammenstoßen. Das Team von Conti hat diese Situation mit Hilfe von mRNA, die Kollisionen verursacht, nachgestellt. Mit diesem Aufbau konnten sie zeigen, dass diese Kollisionen den SKI-Komplex rekrutieren, der dann die mRNA zum Abbau durch das Exosom ansteuern kann.

Die hochauflösenden Strukturdaten haben den Wissenschaftlern nun gezeigt, wie die einzelnen Proteinomplexe in engem Kontakt miteinander stehen. Vergleichbar mit einer Qualitätskontrolleinheit in einer industriellen Produktionslinie haftet der SKI-Komplex in bestimmten Szenarien, in denen ein Fehler in der mRNA erkannt wird, an den Ribosomen. Die Aufgabe der Helikase im SKI-Komplex ist, die mRNA in einen linearen Strang zu entwinden. Sobald die Helikase an das Ribosom gebunden ist, kann der SKI-Komplex die mRNA extrahieren und sie an das Exosom übergeben, wo sie abgebaut wird. Dieser Prozess erfordert ein weiteres Protein, SKI7, das eine Brücke zwischen dem SKI-Komplex und dem Exosom bildet.

Dank der enormen Entwicklungen in den letzten Jahren im Bereich der Kryo-Elektronenmikroskopie und der neuen KI-basierten Software AlphaFold, die Vorhersagen über Proteinstrukturen ermöglicht, können Wissenschaftler*innen nun viel größere Proteinkomplexe untersuchen und verstehen, wie sie interagieren. Die jetzige Studie zeigt, dass alle Komponenten direkt wie einzelne Maschinenbauteile zusammenpassen. Dabei wird eine wichtige Funktion des Superkomplexes offenbart: die Verbindung zwischen der Translation einer mRNA durch das Ribosom und ihrem Abbau durch das Exosom.

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Prof. Elena Conti, PhD
Direktorin
Abteilung Zelluläre Strukturbiologie
Max-Planck-Institut für Biochemie
Am Klopferspitz 18
82152 Martinsried
E-Mail: office-conti@biochem.mpg.de
https://www.biochem.mpg.de/de/conti

Originalpublikation:

Alexander Kögel*, Achim Keidel*, Matina-Jasemi Loukeri, Christopher C. Kuhn, Lukas M. Langer, Ingmar B. Schäfer and Elena Conti: Structural basis of mRNA decay by the human exosome-ribosome supercomplex, Nature, Oktober 2024
* Diese Autoren haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

DOI: 10.1038/s41586-024-08015-6
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08015-6

Weitere Informationen:

https://www.biochem.mpg.de/de/conti – Forschungsseite von Elena Conti
https://www.biochem.mpg.de/superkomplex-verbindet-mrna-uebersetzung-und-abbau – Pressemeldung einschließlich eines Glossars auf der Webseite des MPIs für Biochemie