Virale Gentherapie bei angeborenen Leberdefekten – sicherer als bislang vermutet

Angeborene genetische Defekte in der Leber, die schon bei Neugeborenen lebensbedrohliche Stoffwechselerkrankungen wie den α1-Antitrypsinmangel oder Fehler im Harnstoffzyklus auslösen, sind bislang nicht therapierbar. Bislang – denn mit Hilfe von Lentiviren ist es theoretisch möglich, funktionierende Kopien der defekten Gene in das Genom von Leberzellen einzuschleusen.

Allerdings birgt ein solcher Eingriff in die Gene deutliche Risiken, wie die ersten Therapieversuche bei Patienten mit angeborenen Immundefekten gezeigt haben: Durch das zufällige Einschleusen der Gene in das blutbildende System dieser Patienten kam es zu Veränderungen in der Nachbarschaft der neuen Gene, mit der Folge, dass die Patienten Monate oder Jahre nach der Therapie noch an Leukämie erkranken. Wie hoch das Risiko einer Gentherapie an der Leber tatsächlich ist, hat eine interdisziplinäre Forschergruppe an TWINCORE und MHH untersucht.

Eine gesunde Leber ruht in sich und verrichtet ihre Arbeit als zentrales Stoffwechselorgan. „Allerdings kann sich eine kranke oder verletzte Leber sehr schnell regenerieren“, sagt Michael Ott, Mitarbeiter der Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie der MHH (Direktor: Professor M. Manns) und der Leiter der Translationalen Forschergruppe Zell- und Gentherapie am TWINCORE. „Die hohe Zellteilungsrate der Leberzellen in so einem Fall ist bei einer Gentherapie ein mögliches Risiko für Tumorentwicklungen.“

Dieses Risiko stand im Zentrum der Untersuchungen durch die Wissenschaftler des TWINCORE und von Ute Modlich aus dem Institut für Experimentelle Hämatologie der MHH. Die Teams entwickelten ein Lebertransplantationsmodell, mit dem sie genetisch veränderte Leberzellen über mehrere Monate und etwa 70 Zellteilungen beobachtet haben – das sind wesentlich mehr Zellteilungen, als eine Leberzelle in einem ganzen Menschenleben durchläuft. Das Ergebnis: Zwar haben sich die Leberzellen in dem Modellsystem verändert, aber keine Tumore und Metastasen gebildet. „Dieses günstige Sicherheitsprofil macht uns Mut, in Zukunft lentivirale Therapien für Menschen mit angeborenen genetischen Leberdefekten zu entwickeln“, sagt Michael Ott.

Die Risiken der insertionellen Mutagenese durch lentivirale Gentherapie der Leber hat eine interdisziplinäre Forschergruppe im Rahmen des SFB 738 „Optimierung konventioneller und innovativer Transplantate“ und durch Mittel des Exzellenzklusters „Rebirth“ untersucht.

Originalpublikation: Rittelmeyer I, Rothe M, Brugman MH, Iken M, Schambach A, Manns MP, Baum C, Modlich U, Ott M.; Hepatology. 2012 Dec 19. doi: 10.1002/hep.26204. [Epub ahead of print]

Ansprechpartner
Prof. Michael Ott, michael.ott@twincore.de
Tel: +49 (0)511-220027-120