Weiterer Teil der komplexen immungenetischen Steuerung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen entschlüsselt

Wesentliche Bestandteile des menschlichen Immunsystems werden auf Chromosom 6 im so genannten Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) kodiert. In diesem Komplex befinden sich unter anderem die Gene für das humane Leukozyten-Antigen-System (HLA), dessen Genprodukte auf der Oberfläche fast aller menschlichen Zellen vorhanden sind. Das HLA-System ist wichtig für die Fähigkeit des Immunsystems, „selbst“ von „fremd“ zu unterscheiden.

Bisher war wenig darüber bekannt, inwieweit dieser Teil des menschlichen Immunsystems mit der Entstehung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) zusammenhängt. Dem Forschungsteam um Professor Andre Franke, Exzellenzcluster Entzündungsforschung, gelang es jetzt zusammen mit internationalen Kolleginnen und Kollegen, einige wichtige genetische Grundlagen von CED in eben diesem hochkomplexen Areal zu entschlüsseln. Die Ergebnisse wurden jetzt in der internationalen Fachzeitschrift Nature Genetics veröffentlicht.

Dr. Eva Ellinghaus und Professor Andre Franke, Mitglieder im Exzellenzcluster Entzündungsforschung und Institut für Klinische Molekularbiologie (IKMB) der Universität Kiel, sowie der Bioinformatiker Ingo Thomsen (IKMB) analysierten mit Kolleginnen und Kollegen aus Kanada, Großbritannien, Belgien, Italien, Norwegen und den USA die genetischen Daten von mehr als 32.000 CED-Patientinnen und -Patienten und 34.000 gesunden Personen.

Dr. Eva Ellinghaus erläutert: „Die Analyse der HLA-Region ist sehr komplex, unter anderem weil sich diese Regionen durch eine extrem hohe Gendichte sowie starke Variation auszeichnet. Bisher sind insgesamt 163 Risikoregionen inklusive der HLA-Region für CED bekannt, allerdings konnten die Assoziationssignale und kausativen Allele innerhalb der HLA-Region bisher nicht klar bestimmt werden. Mit unserer Studie konnten wir dies ein Stück weit ändern.“

Die Ergebnisse seien überraschend gewesen: Die HLA Region spielt bei der Entstehung einer CED eine deutlich größere Rolle als bisher gedacht. Außerdem unterscheiden sich die beiden CED Typen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn bezüglich der assoziierten HLA-Allele weit stärker, als die Forscherinnen und Forscher bisher annahmen. Die Analysen zeigten ferner, dass man vor Colitis ulcerosa signifikant geschützt ist, wenn man möglichst viele unterschiedliche HLA-Allele von den Eltern erbt. Colitis ulcerosa Patienten zeichnen sich durch eine geringere genetische Vielfalt am HLA-Locus aus.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler konnten außerdem Genvarianten identifizieren, welche speziell mit einer Entzündung des Dickdarms assoziiert sind. Diese Genvarianten spielen sowohl bei der Colitis ulcerosa als auch bei Morbus Crohn Patientinnen und Patienten eine Rolle Die Ergebnisse der aktuellen Studie können nicht unmittelbar zur therapeutischen Anwendung genutzt werden.

Doch die Grundlagenforschung sei mit den aktuellen Ergebnissen wieder ein Stück weiter, so Ellinghaus: „Komplexe Erkrankungen wie CED vollständig zu verstehen, ist eine immense Herausforderung an die Wissenschaft. Unsere aktuellen Ergebnisse helfen dabei, wieder ein wenig mehr Licht ins Dunkel dieser schweren Erkrankungen zu bringen.“

Es bleibt offen, ob ein bestimmtes Antigen, zum Beispiel ein mikrobieller Faktor, ein Virus oder ein Nahrungsbestandteil, die Erkrankung auslösen könnte und die HLA-Assoziation erklärt. „Bisher ist nur für die chronische Erkrankung Zöliakie bekannt, dass bestimmte HLA-Allele mit dem Gluten Antigen assoziiert sind und somit die Erkrankung durch Verzicht auf Gluten abgestellt werden kann. Für sämtliche anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen mit ausgeprägter HLA Assoziation suchen wir noch nach einem möglichen Antigen beziehungsweise einer anderen Erklärung “, erklärt Professor Andre Franke.

Von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind in Deutschland aktuell etwa 320.000 Menschen betroffen. Etwa ein Fünftel der Betroffenen ist jünger als 15 Jahre. Unter chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen versteht man wiederkehrende oder kontinuierliche entzündliche Erkrankungen des Darms. Die beiden häufigsten Vertreter sind die Colitis ulcerosa und der Morbus Crohn. Colitis ulcerosa betrifft den Dickdarm, Morbus Crohn kann alle Abschnitte des Magen-Darm-Trakts erfassen.

Der Krankheitsverlauf ist unterschiedlich schwer und verläuft oft in Schüben. Er umfasst hauptsächlich Darmbeschwerden, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen können. Genetische Analysen zeigen, dass CED durch viele genetische Merkmale verursacht oder beeinflusst werden. Bislang wurden 163 genetische Regionen identifiziert, die Einfluss auf die Entstehung und den Verlauf von CED haben.

Neben den so genannten CED Risikogenen werden auch Infektionen, eine abweichende Bakterienzusammensetzung im Darm, das Ernährungsverhalten und andere Faktoren wie übermäßige Hygiene und Medikamenteneinnahme für die Krankheitsentstehung verantwortlich gemacht.

Originalpublikation:
Goyette, P., Boucher, G., Mallon, D., Ellinghaus, E., Jostins, L., Huang, H., Ripke, S., Gusareva, E. S., Annese, V., Hauser, S. L., Oksenberg, J. R., Thomsen, I., Leslie, S., International Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium, Daly, M. J., Van Steen, K., Duerr, R. H., Barrett, J. C., McGovern, D. P. B., Schumm, L. P., Traherne, J. A., Carrington, M. N., Kosmoliaptsis, V., Karlsen, T. H., Franke, A., and Rioux, J. D. (2015): High-density mapping of the MHC identifies a shared role for HLA-DRB1*01:03 in inflammatory bowel diseases and heterozygous advantage in ulcerative colitis. Nature Genetics, http://dx.doi.org/10.1038/ng.3176

Kontakt:
Prof. Dr. Andre Franke
Exzellenzcluster Entzündungsforschung/
Institut für Klinische Molekularbiologie an der CAU
E-Mail: a.franke@mucosa.de

Pressekontakt:
Dr. Tebke Böschen
Telefon: (0431) 880-4682, E-Mail: tboeschen@uv.uni-kiel.de
Internet: www.inflammation-at-interfaces.de

Der Exzellenzcluster „Inflammation at Interfaces/Entzündungsforschung“ wird seit 2007 durch die Exzellenzinitiative des Bundes und der Länder mit einem Gesamtbudget von 68 Millionen Euro gefördert; derzeit befindet er sich in der zweiten Förderphase. Die rund 300 Clustermitglieder an den insgesamt vier Standorten: Kiel (Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein), Lübeck (Universität zu Lübeck, UKSH), Plön (Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie) und Borstel (Forschungszentrum Borstel – Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften) forschen in einem innovativen, systemischen Ansatz an dem Phänomen Entzündung, das alle Barriereorgane wie Darm, Lunge und Haut befallen kann.