Wie innere Uhren miteinander kommunizieren

Egal, ob Fliege, Maus oder Mensch: Innere Uhren geben jedem Tier den Takt vor. Die Vorstellung von dem einen, zentralen Uhrwerk, das sämtliche Vorgänge im Körper zeitlich diktiert, trifft allerdings nicht zu. Stattdessen finden sich in den meisten Organismen eine Vielzahl innerer Uhren – eine zentrale im Gehirn und viele periphere in den Organen und Systemen.

Wie diese Uhren miteinander kommunizieren, wie sie sich untereinander koordinieren und ob die zentrale Uhr allen anderen die Zeit verbindlich vorgibt: Diese Fragen sind bislang größtenteils ungeklärt. Ein internationales Wissenschaftlerteam der Universität Würzburg und der Universidad de Valparaiso (Chile) hat jetzt allerdings bei der Taufliege den Kopplungsweg zwischen einer zentralen und peripheren Uhr aufgeklärt und experimentelle Beweise für das sogenannte „Zwei-Oszillatoren-Modell“ mit einer „Master“- und vielen „Slave“-Uhr erbracht.

Verantwortlich für den Würzburger Teil der Studie waren Christian Wegener, Professor für Neurogenetik am Biozentrum der Uni Würzburg, und seine Mitarbeiterin, die Postdoc Mareike Selcho, sowie die Doktoranden Franziska Ruf und Jiangtian Chen und der Student Gregor Bergmann. Die Ergebnisse ihrer Arbeit stellen die Forscher in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Communications vor.

Ein Hormon gibt das Signal zum Schlüpfen

„Wir haben uns in dieser Studie auf den neuronalen Weg konzentriert, der die innere Uhr im Gehirn der Taufliege mit einer peripheren Uhr in einer Steroidhormon-produzierenden Drüse, der sogenannten Prothorakaldrüse, verbindet“, erklärt Christian Wegener. Was diese Drüse so interessant macht: Sie produziert das Hormon Ecdyson und gibt damit das Signal zum „Erwachsen-Werden“ der Taufliege, sprich: Sie definiert den Moment, in dem die Fliege schlüpft. Dies Schlüpfen folgt einem strikten Terminplan: Es geschieht in der Regel nur in den frühen Morgenstunden eines Tages.

Und noch ein Aspekt macht diesen Weg und diese Drüse aus Sicht der Wissenschaft so spannend: „Es gibt ein vergleichbares System beim Menschen, das ähnlich funktioniert“, sagt Mareike Selcho. Die Stelle der Prothorakaldrüse nimmt hier die Nebennierenrinde ein. Und statt Ecdyson schüttet diese Glukokortikoide aus, denen eine wichtige Rolle bei der Synchronisation der Säuger-Uhren zugesprochen wird. Ist diese Synchronisation beim Menschen dauerhaft gestört, können sich verschiedene Krankheiten entwickeln, angefangen bei Depressionen über Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems bis zu Stoffwechselstörungen.

Zentrale und Peripherie kommunizieren miteinander

Dass die zentrale Uhr im Gehirn der Taufliege mit der peripheren Uhr der Prothorakaldrüse kommuniziert, legen Ergebnisse aus früheren Studien nahe. Demnach müssen beide Uhren funktionieren, damit die Fliegen auch dann zu den üblichen Zeiten schlüpfen, wenn sie unter konstanten Verhältnissen gehalten werden – wenn also der Wechsel von Tag und Nacht fehlt. Ändern sich die Lichtverhältnisse rhythmisch, so wie es den natürlichen Gegebenheiten entspricht, reicht eine funktionstüchtige periphere Uhr alleine, um das morgendliche Schlüpfen aufrecht zu erhalten. Die zentrale Uhr kann dann problemlos ausfallen.

Bei der Suche nach dem Verbindungsweg haben die Würzburger Wissenschaftler sich auf spezifische Nervenzellen konzentriert, über die der Kontakt zwischen zentraler und peripherer Uhr laufen könnte – sogenannte PTTH-Neurone. „Diese müssen allein aufgrund ihrer räumlichen Anordnung hervorragend dafür geeignet sein, die beiden Uhren miteinander zu verbinden“, sagt Christian Wegener.

Tatsächlich konnten die Würzburger Wissenschaftler nachweisen, dass PTTH-Neurone eine direkte Verbindung zwischen der Uhr im Gehirn der Taufliege und dem peripheren Stellwerk herstellen. In ihren Experimenten zeigen sie, dass die zentralen Uhr-Neurone ein spezielles Neuropeptid produzieren, das Zeit-Informationen an die PTTH-Neurone übermittelt. PTTH-Neurone ihrerseits leiten diese Information an die Taktgeber der Prothorakaldrüse weiter und nehmen Einfluss auf die Produktion von Ecdyson.

Bestätigung durch Experimente in Chile

Eine Bestätigung für die Theorie von Master und Slave erhielten die Würzburger Forscher durch die Arbeit ihrer Kollegen in Chile. Diese hatten in einer Reihe von Experimenten die inneren Uhren der Taufliege in unterschiedlichen Kombinationen künstlich verlangsamt und die Auswirkungen auf das Schlupfverhalten untersucht.

Die Ergebnisse: Gehen beide Uhren langsamer, verlängert sich der „Schlupfrhythmus“ von den üblichen 24 auf mehr als 27 Stunden. Eine ähnliche Verlängerung zeigt sich, wenn die periphere Uhr ihre reguläre Geschwindigkeit beibehält, die zentrale Uhr aber abgebremst wird. Im umgedrehten Fall hingegen – funktionierende zentrale Uhr und verlangsamte periphere – schlüpfen die Fliegen ungerührt im 24-Stunden-Abstand.

„Das ist die erste vollständige experimentelle Beschreibung eines Kopplungswegs zwischen inneren Uhren, und zeigt, dass in bestimmten Fällen das Zwei-Oszillatoren-Modell tatsächlich zutrifft“, sagt Christian Wegener. Von einem genauen Verständnis des Zusammenspiels innerer Uhren sei die Wissenschaft dennoch weit entfernt. Schließlich zeigen die jüngsten Ergebnisse, dass die diversen Mechanismen stark miteinander verschränkt und mit Rückkoppelungsschleifen versehen sind. „Es wird kompliziert“, ist sich Wegener deshalb sicher.

Central and peripheral clocks are coupled by a neuropeptide pathway in Drosophila. Mareike Selcho, Carola Millán, Angelina Palacios-Muñoz, Franziska Ruf, Lilian Ubillo, Jiangtian Chen, Gregor Bergmann, Chihiro Ito, Valeria Silva, Christian Wegener, and John Ewer. Nature Communications, DOI: 10.1038/ncomms15563

Kontakt

Prof. Dr. Christian Wegener, +49 931 31-85380, christian.wegener@biozentrum.uni-wuerzburg.de