Alte Antipsychotika mit neuer vielversprechender Wirkung in der Krebstherapie

Das Team um Daniel Krappmann entdeckte eine neue, unerwartete Wirkung von Medikamenten, die bereits seit den 1950er Jahren gegen psychotische Störungen eingesetzt werden. In bösartigen Lymphomen hemmen diese Antipsychotika das Enzym MALT1 und führen dadurch zum Absterben der Krebszellen. Dieser neue Ansatz zur Behandlung einer aggressiven Form von Lymphdrüsenkrebs erscheint in der Dezemberausgabe der renommierten Fachzeitschrift Cancer Cell.

Die seit den 1950er-Jahren bekannten Antipsychotika Mepazin* und Thioridazin* hemmen die Protease MALT1 und entfalten damit eine neue, spezifische Antitumorwirkung in einer hochmalignen Untergruppe von diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen*. Diese überraschende Entdeckung veröffentlichen die Wissenschaftler um Dr. Daniel Krappmann, Leiter der Abteilung Zelluläre Signalintegration am Institut für Molekulare Toxikologie und Pharmakologie jetzt in Cancer Cell. Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom ist eines der häufigsten malignen Lymphome, so dass ein dringender klinischer Bedarf für die Entwicklung wirksamer Medikamente besteht.

Daniel Nagel vom Helmholtz Zentrum München und Erstautor der Studie testete in der Screening Unit des Leibniz-Instituts für Molekulare Pharmakologie (FMP) etwa 18 000 Substanzen aus der ChemBioNet Sammlung auf ihre Fähigkeit die MALT1-Protease zu hemmen. Unter den gefundenen Verbindungen gehörten die bekannten Antipsychotika Mepazin und Thioridazin zu den besten MALT1 Hemmstoffen. Präklinische Tests zeigen, dass die Hemmung der MALT1 Protease das Absterben der Tumorzellen auslöst. Die Ergebnisse eröffnen Möglichkeiten für klinische Tests zum Einsatz von Mepazin und Thioridazin in einer zielgerichteten Behandlung von Lymphompatienten. Die präklinischen Studien entstanden in enger Kooperation mit dem Institut für Molekulare Immunologie am Helmholtz Zentrum München, der Charité – Universitätsmedizin Berlin und der Philipps-Universität Marburg.

„Es ist ein enormer Vorteil, dass beide Substanzen lange im klinischen Einsatz waren“, so Daniel Krappmann, der Leiter der Studie. „So sind viele Nebenwirkungen gut untersucht und das ermöglicht es uns, schneller klinische Studien einzuleiten. Es ist noch ein langer Weg, sollte sich aber der positive Effekt auch in Patienten bestätigen, könnte unsere Arbeit tatsächlich richtungsweisend für ein neues, personalisiertes Behandlungskonzept bösartiger Lymphome sein.“ Da unterschiedliche Mechanismen für die antipsychotischen Effekte und die Antitumorwirkung von Mepazin und Thioridazin verantwortlich sind, zielen weitere Arbeiten nun auch auf die Entwicklung neuer Wirkstoffe. Spezifische MALT1 Hemmstoffe ohne antipsychotische Nebenwirkungen könnten die Behandlungschancen von Lymphompatienten stark verbessern.

Weitere Informationen

Hintergrund
* Mepazin und Thioridazin waren untern den Namen Pactal und Mellaril wurden ab den 1950er Jahren als antipsychotische Arzneimittel der ersten Generation eingesetzt. Mellaril/Thioridazin ist bis heute für die Behandlung chronisch-psychotischer Patienten zugelassen.
* Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL: englisch für „diffuse large B-cell lymphoma“) ist die am häufigsten vorkommende Gruppe der Nicht-Hodgkin-Lymphome (NHL). Etwa 3 bis 5 von 100 000 Personen erkranken pro Jahr an dieser Krebsform. Die MALT1 Protease trägt zur Pathologie der ABC-Lymphome bei. Sie stellen etwa ein Drittel aller DLBCL und sind mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von deutlich unter 50% die aggressivste Unterform des DLBCL. ABC steht für „activated B cell-type“.

Original-Publikation:
Nagel D. (2012), Pharmacologic Inhibition of MALT1 Protease by Phenothiazines as a Therapeutic Approach for the Treatment of Aggressive ABC-DLBCL. Cancer Cell, Volume 22, Issue 6, 11 December 2012, Pages 825–837.

Link zur Fachpublikation: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2012.11.002
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