Zukunftsweisende Forschung zur Vermeidung von Organschäden

Deutsche Forschungsgemeinschaft vergibt zentrale Aufgabenstellung an das Klinikum der Universität München

Mit einer Fördersumme von 2, 8 Millionen über drei Jahre soll unter der Leitung des Hepatologen Professor Alexander L. Gerbes die Hauptursache für die Abstoßung von transplantierten Organen erforscht werden. Nicht nur in Anbetracht des zunehmenden Mangels an Spenderorganen sind Maßnahmen zur Vermeidung des Ischämie-Reperfusionsschadens dringend erforderlich.

Die Häufigkeit von primärem Organversagen (5-15%) bzw. Organdysfunktion (ca. 30%) wie auch anderer klinisch relevanter Komplikationen nach Transplantation ist überwiegend durch die sogenannte Ischämie-Reperfusionsschäden (IRS) bedingt. Diese gefährden den Erfolg chirurgischer und internistischer Eingriffe. Die interdisziplinäre Forschergruppe hat sich daher zum Ziel gesetzt, neue Wege zur Prävention der IRS von Leber, Herz und Pankreas zu realisieren. Dabei sollen wesentliche Pathomechanismen von IRS und deren Beeinflussung durch präventive Maßnahmen erforscht werden. Die Verzahnung verschiedener Untersuchungsebenen von molekularen und zellulären Ansätzen bis zu in vivo Experimenten ist essentieller Bestandteil des Programmes der Forschergruppe. Die neuen therapeutischen Strategien fokussieren auf hormonelle bzw. ischämische Präkonditionierung sowie den postischämischen Einsatz von Glutathion bzw. Inhibitoren verschiedener Transkriptionsfaktoren.

LEBER

Bei Leberresektionen werden meist Pfortader und Leberarterie abgeklemmt, um den intraoperativen Blutverlust zu vermindern. Diese „warme“ Ischämie und die Reperfusion bei Wiedereröffnen der Lebergefäße bedingt Ischämie-Reperfusionsschäden (IRS), die zu einem postoperativen Leberversagen führen können. Bei der Lebertransplantation entstehen IRS durch die hypotherme Konservierung („kalte“ Ischämie) und Reperfusion. Die wirksame Prävention von IRS könnte die Verwendung auch marginaler Spenderorgane (z.B. Fettlebern) erlauben, die derzeit nicht genutzt werden können.

HERZ

Zur Senkung der Letalität nach Myokardinfarkt sind Interventionen zur Erzielung einer frühzeitigen Reperfusion (Lysetherapie oder Angioplastie) von größter Bedeutung. Hierdurch entstehen IRS mit Beeinträchtigung der Pumpfunktion und erheblicher Morbidität der Patienten. Die Prävention von myokardialen IRS ist daher, auch angesichts der erheblichen Kosten für das Gesundheitswesen ein wichtiges Ziel.

PANKREAS

Eine Perfusionsstörung kann die primäre Ursache einer akuten Pankreatitis darstellen (Pankreastransplantation, kardiogener Schock, Herzchirurgie). Die im Lauf der Pankreatitis entstehende Störung der Organperfusion spielt eine entscheidende Rolle für die Ausprägung des Schweregrades jeder akuten Pankreatitis. Bisher gibt es keine etablierten Verfahren zur Prävention einer akuten Pankreatitis. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen den Effekt einer Präkonditionierung durch Hyperthermie, die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch bisher nur unzureichend aufgeklärt. Daher ist die Charakterisierung dieser schützenden Mechanismen und die Erprobung klinisch praktikabler Präkonditionierungsverfahren anzustreben.

In den letzten Jahren sind erfolgversprechende neue Strategien zur Prävention von Ischämie-Reperfusionsschäden erarbeitet worden, woran die Mitglieder der Forschergruppe einen wesentlichen Anteil hatten. Diese können gegliedert werden in präischämische Maßnahmen und Interventionen zu Beginn der Reperfusion. Es handelt sich dabei um Präkonditionierung durch eine kurze Ischämiephase bzw. hormonelle Präkonditionierung mit dem atrialen natriuretischen Peptid (ANP), und um postischämische Gabe des Antioxidans Glutathion bzw. von Inhibitoren der Zell-Zell Interaktion von Endothelzellen, Leukozyten und Thrombozyten. Diese Ansätze sind vielversprechend, da sie nicht nur effizient, sondern auch klinisch einsetzbar erscheinen. Außerdem konnten wichtige Erkenntnisse über die Mechanismen von IRS gewonnen werden, insbesondere hinsichtlich Signaltransduktion, Mikrozirkulation, reaktiven Sauerstoffspezies und Zell-Zell-Interaktionen.

KLINISCHE UMSETZUNG

Besondere Bedeutung kommt der Umsetzung in die Klinik zu: Der Wert präventiver Interventionen und dabei wesentliche Mechanismen werden in drei prospektiven kontrollierten Studien am Patienten untersucht. Die Studien zur präischämischen Intervention fokussieren auf hormonelle Präkonditionierung mit dem atrialen natriuretischen Peptid bzw. ischämische Präkonditionierung. Hierdurch werden endogene Schutzmechanismen induziert, die charakterisiert werden sollen. Besondere Aufmerksamkeit gilt dabei der Beeinflussung von Signaltransduktionswegen. Der zweite Schwerpunkt liegt auf Interventionen zu Beginn der Reperfusion: Die protektive Wirkung von Glutathion bzw. von Inhibitoren wesentlicher Transkriptionsfaktoren wird untersucht. Bei den der Protektion zugrundeliegenden Mechanismen konzentrieren sich die Untersuchungen auf Zell-Zell Interaktionen und Beeinflussung inflammatorischer Zytokine.

Bislang sind in Schwerpunktprogrammen der Deutschen Forschungsgemeinschaft nur Teilaspekte gefördert worden. Bei der zentralen Fragestellung handelt es sich um eine neue, zukunftsweisende Forschungsrichtung, deren Bedeutung international erkannt, in der Bundesrepublik aber bisher nur punktuell vertreten ist.

Leitung des Projektes:
Prof. Dr. med. Alexander L. Gerbes
Stellvertretender Direktor der Medizinischen Klinik II
Marchioninistraße 15
81377 München
Tel.: 089-7095-2292
Fax: 089-7095-2392
Mail: gerbes@med2.med.uni-muenchen.de