Identifizierung von zellulärer Therapieresistenz bei Leukämie

So können nun Therapien entwickelt werden, die diese Mechanismen umgehen und so die Ansprechrate der Chemotherapie deutlich verbessern. Die Forschungsergebnisse wurden im aktuellen PNAS veröffentlicht.

Krebszellen, die sich wehren

Manche Krebszellen sind hart im Nehmen: Sie lassen sich selbst von den hochwirksamsten Medikamenten nicht vollständig besiegen. Um die Verteidigungsstrategie dieser Zellen zu unterlaufen, muss man zunächst ihre Mechanismen kennen. Am Klinikum rechts der Isar beschäftigt sich daher eine Forschergruppe um Prof. Justus Duyster und Dr. Cornelius Miething mit solchen „wehrhaften“ Zellen: Sie erforschen die Verursacher der chronisch myeloischen Leukämie (CML).

Bei dieser Tumorerkrankung zwingt ein defektes Molekül (Bcr-Abl) die Leukämiezelle zu andauerndem Wachstum. Vor rund zehn Jahren wurde mit Imatinib ein Medikament entwickelt, das dieses Molekül sehr gezielt und effektiv ausschaltet. Bei den Patienten, die sich in einem frühen Stadium der Erkrankung befinden, kann es einen kompletten Rückgang der Leukämiezellen aus Blut und Knochenmark bewirken. Allerdings stellte sich heraus, dass die Leukämiezellen trotz der Therapie nie ganz verschwinden: Die Krankheit wird durch Imatinib zwar kontrolliert, frei von Leukämie sind die Patienten aber nicht. Warum dies so ist, konnten die Forscher bislang nicht klären. Man vermutete, dass die Ursprungszelle der Erkrankung trotz der Therapie im Patienten „überwintert“, um bei Wegfall des Medikaments wieder aktiv zu werden.

Verantwortliche Gene identifiziert

An diesem Punkt setzten die Münchner Forscher mit ihrer Untersuchung an. Ihr Ziel war es, herauszufinden, wie verschiedene genetische Varianten der Krebszellen auf die Therapie mit Imatinib reagieren.

Um diese Varianten herzustellen, wurden Mäusen Blutstammzellen entnommen. Mit Hilfe von bestimmten Viren schleuste man dann an zufälliger Stelle in das Genom dieser Zellen DNA-Sequenzen ein. So entstand eine Reihe von zufälligen Mutationen der ursprünglichen Zellen. Gleichzeitig brachte man auch das Leukämie verursachende Bcr-Abl-Molekül in die Blutzellen mit ein.

Nachdem den Mäusen die veränderten Zellen zurückgegeben worden waren, entwickelten sie nach kurzer Zeit eine CML-ähnliche Erkrankung. Durch die Behandlung mit Imatinib wurden zunächst alle Zellen, die gegenüber dem Medikament empfindlich waren, eliminiert. Die Zellen, die resistent gegen Imatinib waren, wuchsen hingegen weiter. Auf sie richtete sich nun das Augenmerk der Forscher. Es gelang ihnen mit einer Reihe komplexer Untersuchungen, einige der durch die Mutationen betroffenen Gene zu identifizieren. Die Verantwortlichen für den hartnäckigen Widerstand gegen das Medikament waren damit gefunden.

Eine besonders interessante Entdeckung ist dabei das Molekül RUNX3. Es gehört zu einer Familie von Molekülen, die eine wichtige Rolle bei der Gen-Regulation während der Blut- und Knochen-Entwicklung und -Differenzierung spielen. Wie die Wissenschaftler sowohl in der Zellkultur als auch im Tiermodell zeigen konnten, verhindert ein Überschuss dieser Moleküle die Bekämpfung der Leukämiezelle durch Imatinib.

Die Ergebnisse der Untersuchung ermöglichen nun den nächsten Schritt: Eine gezielte Ausschaltung der identifizierten Gene, um die Effektivität der Imatinib-Therapie bei CML-Patienten zu steigern und schließlich eine vollständige Heilung zu erreichen.

Literatur:
Cornelius Miething, Rebekka Grundler, Claudia Mugler, Simone Brero, Josef Hoepfl, Jochen Geigl, Michael R. Speicher, Oliver Ottmann, Christian Peschel and Justus Duyster
Retroviral insertional mutagenesis identifies RUNX genes involved in chronic myeloid leukemia disease persistence under imatinib treatment

PNAS published March 5, 2007, 10.1073/pnas.0604716104 (Medical Sciences)

Kontakt:
Prof. Dr. Justus Duyster
Klinik für Innere Medizin III
Klinikum rechts der Isar der TU München
justus.duyster@lrz.tum.de