LA JOLLA, CA – Wissenschaftler am La Jolla Institute for Immunology (LJI) haben herausgefunden, wie ein mutiertes Gen eine gefährliche Kette von Ereignissen bei der Produktion von Blutkörperchen auslöst.
Die Studie, die kürzlich in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, zeigt, wie ein mutiertes Gen namens ASXL1 an einer Krankheit namens klonale Hämatopoese beteiligt ist. Diese Krankheit gilt als Vorstufe zu bösartigen Erkrankungen wie myeloischen Malignomen und chronischer myelomonozytärer Leukämie.
„Wir wissen, dass viele Krankheiten – und alle Krebsarten – durch Mutationen im Genom verursacht werden“, sagt Zhen Dong, Ph.D., LJI-Instruktor und Erstautor der neuen Studie. „Wir haben gezeigt, wie mutiertes ASXL1 dysfunktionale Zellen im Knochenmark und Blut hervorbringen kann.“
Dong leitete die Studie gemeinsam mit LJI-Professorin Anjana Rao, Ph.D., einer bekannten Expertin für die genetischen Mechanismen, die Dysfunktionen von Immunzellen und die Krebsentstehung antreiben.
Mutierte Blutkörperchen übernehmen die Kontrolle
Für die neue Studie untersuchten die Wissenschaftler einen möglichen Zusammenhang zwischen mutiertem ASXL1 und einer altersbedingten Krankheit namens klonale Hämatopoese. Patienten mit klonaler Hämatopoese haben Schwierigkeiten, gesunde rote und weiße Blutkörperchen zu bilden. Stattdessen produzieren sie Blutkörperchen mit fehlerhaften Genomen, die sich schließlich zu Krebs entwickeln können.
Alle Blutkörperchen stammen von speziellen Zellen namens hämatopoetische Stammzellen (HSCs) ab, deren differenzierte Nachkommen normalerweise das Blut erneuern. Die klonale Hämatopoese entsteht, wenn eine einzelne HSC wachstumsfördernde Mutationen erwirbt und beginnt, viele Klone von sich selbst zu produzieren. Schließlich werden diese mutierten Blutkörperchen im Blut überrepräsentiert – was zu schweren Gesundheitsproblemen wie Krebs und Entzündungen führen kann, insbesondere zu entzündlichen Herzkrankheiten.
„Ihr Genom wird sehr instabil“, sagt Dong. „Diese ‚schlechten Elemente‘ verursachen neue Mutationen und schädigen Ihre normalen, gesunden Zellen.“
Bei einigen Patienten mit klonaler Hämatopoese lassen die wiederholten DNA-Sequenzen die Zellen glauben, sie seien von einem Virus infiziert. Diese Verwirrung löst Immunreaktionen in den Blutkörperchen selbst aus, was zu schädlichen Entzündungen führt, die auch gesunde Gewebe angreifen. Dies stellt ein besonderes Problem für das Herz dar, das mit einer Flut entzündlicher Moleküle umgehen muss, während es Blut durch den Körper pumpt.
„Die mutierten HSCs führen zur Bildung proinflammatorischer Immunzellen – was Herzentzündungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verschärft – und können Herzversagen auslösen oder beschleunigen“, erklärt Dong.
Bei anderen Patienten verursachen die fehlerhaften Genome zusätzliche Probleme in den bereits expandierten Zellen, die ohnehin schneller wachsen als normal. Diese Patienten entwickeln schließlich eine schnell wachsende Zahl abnormaler HSCs und myeloischer Zellen – was zu myeloischen Malignomen, lymphatischen Malignomen, chronischer myelomonozytärer Leukämie und anderen Formen von Leukämie führen kann.
„Die abnormalen repetitiven und transponierbaren Elementsequenzen können bestimmte stille Gene dereprimieren, die das Zellwachstum fördern können, indem sie es den Zellen ermöglichen, sich effizienter an die sich verändernde Umgebung anzupassen“, sagt Dong. „Und das ist von Vorteil für hochproliferierende Zellen, die ‚abhängig‘ von den schädlichen Proteinen werden, die normale Zellen schädigen.“
Was löst die klonale Hämatopoese aus?
ASXL1-Mutationen sind bei Patienten mit klonaler Hämatopoese und einigen anderen Bluterkrankungen sehr häufig. Tatsächlich leitete Anjana Rao bereits eine frühere Untersuchung in Nature Communications über die Rolle von mutiertem ASXL1 bei myeloischen Leukämien. Dennoch war bisher unklar, wie genau dieses mutierte Gen die Entwicklung, das Wachstum oder die Funktion von Blutkörperchen beeinflusst.
Das Team des LJI nutzte Mausmodelle mit mutiertem ASXL1, um dieses Rätsel zu lösen. Da sich die klonale Hämatopoese mit zunehmendem Alter entwickelt, arbeitete Zhen Dong mit Mäusen, die zwischen 10 Monaten und zwei Jahren alt waren – was etwa einem menschlichen Alter von 70 Jahren entspricht.
Die Forscher setzten eine Technik namens Massenspektrometrie ein, um genau herauszufinden, wie das mutierte ASXL1 die normalen hämatopoetischen Stammzellen veränderte – also jene Zellen, die als Vorläufer sowohl für rote als auch für weiße Blutkörperchen dienen. Diese Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit Sam Myers, Ph.D., Assistant Professor am Global Autoimmune Institute des LJI, durchgeführt, der zu diesem Zeitpunkt am Broad Institute tätig war.
Rao, Dong und ihre Kollegen entdeckten, dass die Mutation des ASXL1-Gens die normale Funktionsweise einer dicht gepackten DNA-Struktur namens Heterochromatin erheblich störte.
Heterochromatin und seine Schlüsselrolle
Heterochromatin ist für die Entwicklung von Blutkörperchen von entscheidender Bedeutung, da es potenziell schädliche Gene sowie Gene, die normalerweise während der Zelldifferenzierung abgeschaltet werden, „stilllegt“. Dank des Heterochromatins können sich hämatopoetische Stammzellen korrekt in verschiedene Blutkörperchen entwickeln und reifen, wie etwa rote Blutkörperchen oder weiße Blutkörperchen (die als T-Zellen, B-Zellen und andere spezialisierte Immunzellen fungieren).
In der neuen Studie hatte die Mutation des ASXL1-Gens verheerende Auswirkungen auf die Blutkörperchen. Ohne ein korrekt funktionierendes Heterochromatin konnten hämatopoetische Stammzellen nicht mehr in normale Blutkörperchen-Linien reifen, einschließlich Lymphozyten, Immunzellen und normalen roten oder weißen Blutkörperchen.
Die Forscher beobachteten, dass die mutierten ASXL1-Proteine mit einem Proteinkomplex in den Zellen – dem sogenannten EHMT1-EHMT2-Histon-Methyltransferase-Komplex – interagierten und eine gefährliche Kettenreaktion auslösten. Der veränderte Proteinkomplex reduzierte die Histon-Markierungen H3K9me2 und H3K9me3, die für die Stilllegung des Heterochromatins erforderlich sind. Dies führte dazu, dass sich das dicht gepackte Heterochromatin entrollte. Dadurch wurden zuvor stillgelegte Gene und transponierbare Elemente wieder aktiviert.
Genome-Instabilität durch transponierbare Elemente
Diese Veränderung stellte ein großes Problem für die Zellen dar. Heterochromatin unterdrückt normalerweise eine große Anzahl repetitiver und transponierbarer Elemente, auch „springende Gene“ genannt, die in gesunden Zellen reprimiert werden. Transponierbare Elemente können zufällig aus dem Genom herausgeschnitten und an anderer Stelle wieder eingefügt werden, was zu einer Instabilität des Genoms führt.
Selbst wenn sie nicht „springen“, können transponierbare Elemente stark exprimiert werden und dadurch die Expression benachbarter Gene unangemessen aktivieren, insbesondere solcher im Heterochromatin. Dieser Prozess verstärkt die genomische Verwirrung und die abweichende Genexpression, die durch die mutierten ASXL1-Proteine verursacht werden.
Die Forscher verglichen dann die mutierten Mausmodelle mit normalen Mäusen. Sie stellten fest, dass die ASXL1-mutierten Mäuse dieselben gestörten Genome und schädlichen DNA-Wiederholungen aufwiesen wie Patienten mit chronischer myelomonozytärer Leukämie und mutiertem ASXL1.
Nächste Schritte zur Prävention von Krankheiten
Dong erklärt, dass das Team des LJI derzeit untersucht, wie mutierte ASXL1-Proteine mit anderen wichtigen Faktoren in unseren Immunzellen interagieren. Ihre bisherigen Ergebnisse legen nahe, dass ASXL1 auch mit einem Protein namens TET2 interagiert, das ebenfalls häufig in der klonalen Hämatopoese und in vielen Blutkrebserkrankungen mutiert ist. Funktionelle TET2-Proteine sind entscheidend für die normale DNA-Demethylierung, weshalb es dringend notwendig ist, zu verstehen, wie diese Gene sich gegenseitig beeinflussen.
„Die Gene TET2 und ASXL1 können einzeln oder gemeinsam bei klonaler Hämatopoese, Leukämie und einer prämalignen Krebserkrankung namens myelodysplastisches Syndrom mutiert sein“, sagt Dong. „Wir müssen untersuchen, wie diese beiden Gene in diesen Krankheiten zusammenwirken könnten.“
Dong fügt hinzu, dass weitere Forschungen möglicherweise auch Licht auf die Ursprünge einiger neuroentwicklungsbedingter Störungen werfen könnten. Andere Gene der ASXL-Familie können in neuronalen Stammzellen mutieren, was zu Sprachschwierigkeiten, motorischen Entwicklungsverzögerungen, intellektuellen Beeinträchtigungen und in einigen Fällen sogar zum Tod bei pädiatrischen Patienten führen kann.
„Ich bin sehr inspiriert und motiviert, dieses Projekt weiterzuführen“, sagt Dong, dessen Sohn eine neuroentwicklungsbedingte Entwicklungsverzögerung hat. „Wir müssen mehr über alle Mitglieder der ASXL-Genfamilie herausfinden.“
Diese Forschung wurde unterstützt von den National Institutes of Health (Grants R35 CA210043, R01 CA272496, R35GM147554, GNT1173711, 112-2314-B-075A-004- und 112-2314-B-002-095-MY3, sowie MOHW109-TDU-B-211-134009), der Mater Foundation, dem Pew Latin-American Fellows Program der Pew Charitable Trusts und einem Stipendium des California Institute for Regenerative Medicine.
Über das La Jolla Institute for Immunology
Das La Jolla Institute for Immunology hat es sich zum Ziel gesetzt, die Feinheiten und die Kraft des Immunsystems zu verstehen, um dieses Wissen zur Förderung der menschlichen Gesundheit und zur Prävention einer Vielzahl von Krankheiten anzuwenden. Seit seiner Gründung im Jahr 1988 als unabhängige, gemeinnützige Forschungseinrichtung hat das Institut zahlreiche Fortschritte erzielt, die es seinem Ziel näherbringen: ein Leben ohne Krankheit. Weitere Informationen finden Sie unter lji.org.
Originalveröffentlichung
Zhen Dong (zdong@lji.org), Hugo Sepulveda, Leo J. Arteaga-Vazquez, Chad Blouin, Jenna Fernandez, Moritz Binder, Wen-Chien Chou, Hwei-Fang Tien, Mrinal M. Patnaik, Geoffrey J. Faulkner, Samuel A. Myers und Anjana Rao
Zeitschrift: Proceedings of the National Academy of Sciences
Titel des Artikels: A mutant ASXL1-BAP1-EHMT complex contributes to heterochromatin dysfunction in clonal hematopoiesis and chronic monomyelocytic leukemia
Veröffentlichungsdatum: 3. Januar 2025
DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2413302121
Pressekontakt
Gina Kirchweger
La Jolla Institute for Immunology
E-Mail: gina@lji.org
Telefonnummer (Büro): 858-752-6640
Quelle: EurekAlert!
