Multiparameteroptimierung: Effizientes Verfahren für die Wirkstoffsuche

Mit dem Einsatz von CADDIS eine neuartige Klasse von Thrombinhemmern identifiziert

Eine neuartige Wirkstoffklasse von Thrombinhemmern wurde von den Firmen Novel Science International GmbH/Matrix Advanced Solutions Germany GmbH und der Universität Göttingen gemeinschaftlich entwickelt. Zum Einsatz kam hierbei das von Dr. Marcel Thürk, Matrix Advanced Solutions, entworfene computerbasierte Verfahren, mit dem gleichzeitig mehrere Eigenschaften von Molekülen optimiert werden können.

Der Ansatz der Multiparameteroptimierung beruht auf einer neuen Technologieplattform, die Verfahren der Künstlichen Intelligenz, der kombinatorischen Chemie und des Hochdurchsatzscreenings kombiniert und im Wirkstoffdesign in der Pharmaforschung zum Einsatz kommt. Mit Hilfe des Computer-assisted Drug Discovery (CADDIS) werden aus experimentellen Testdaten Struktur-Wirkungsmodelle errechnet, wie Privatdozent Dr. Andreas Schwienhorst vom Institut für Mikrobiologie und Genetik und Dr. Marcel Thürk vom Unternehmen Matrix Advanced Solutions erläutern. Auf diese Weise konnte eine neuartige Wirkstoffklasse von Thrombinhemmern identifiziert werden; von ihnen wird ein großes Potential zur Bekämpfung von Thrombosen oder Herzinfarkt erwartet. Über ihre Forschungsergebnisse berichten Dr. Schwienhorst und Dr. Thürk zusammen mit Experten aus Jena, Martinsried und Hannover im Wissenschaftsmagazin Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).

Der Prozess der Wirkstoffsuche ist trotz Computereinsatz nach wie vor aufwendig. Bislang werden Wirkstoffkandidaten in einem Massenscreening von Stoffsammlungen mit häufig mehr als 100.000 chemischen Verbindungen ermittelt. Alternativ versuchen Experten, die kristallographische Struktur eines Targets aufzuklären. Mit dem neuen Göttinger Verfahren kann die Suche nach speziellen Wirkstoffen wesentlich effizienter gestaltet werden, wie Dr. Thürk betont.

Ausgangspunkt bildet ein kleiner Satz zufällig ausgewählter Substanzen; Vorabinformationen wie zum Beispiel Strukturkoordinaten eines Targets sind dabei nicht erforderlich. Die Leistungsfähigkeit dieses Ansatzes haben die Wissenschaftler bei der Entwicklung von Thrombininhibitoren nachgewiesen. Nach Angaben von Dr. Schwienhorst konnte innerhalb von nur acht Designzyklen mit weniger als 1.000 Substanzen eine neue Wirkstoffklasse identifiziert werden. „Ihre Leitstruktur zeigt nicht nur eine sehr hohe Wirksamkeit gegenüber Thrombin, sondern auch die mit Abstand beste Selektivität aller bisher beschriebenen synthetischen Thrombininhibitoren. Dabei kommt eine bis dahin unbekannte Bindungs- und Hemmstrategie zum Tragen, wie die kristallographische Struktur des Inhibitor-Thrombin-Komplexes beweist“, erläutert der Göttinger Wissenschaftler. Zur Zeit sind die Forscher dabei, das CADDIS-Verfahren auf andere pharmakologische Fragestellungen anzuwenden. Eine Studie zur Antibiotika-Entwicklung ist bereits erfolgreich abgeschlossen worden. Ein besonderer Schwerpunkt liegt jetzt auf dem Design von Histondeacetylase-Inihibitoren, einer Klasse neuer und vielversprechender Wirkstoffkandidaten für die Tumortherapie.

An den Forschungsarbeiten waren auch Wissenschaftler des Zentrums für Vaskuläre Biologie und Medizin an der Universität Jena, der Abteilung Strukturforschung am Max-Planck-Institut für Biochemie (Martinsried) sowie des Unternehmens Novel Science International (Hannover) beteiligt.