Carsten Rudolph erhält den mit 1,5 Millionen Euro dotierten BioFuture-Preis

Carsten Rudolph, Habilitant am Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin, hat im Februar den BioFuture-Preis, den höchst dotierten deutschen Preis für Nachwuchsforscher, erhalten. 1,5 Millionen Euro stehen dem jungen Pharmazeuten nun zur Verfügung, um fünf Jahre lang an einem Projekt zur gentherapeutischen Behandlung der seltenen angeborenen Lungenkrankheit „humaner Surfactant Protein-B Mangel“ zu arbeiten. Kinder, die mit dieser Erbkrankheit geboren werden, haben in der Regel nur eine Lebenserwartung von maximal einem Jahr. Carsten Rudolph glaubt jedoch, mit Hilfe der Gentherapie eine Möglichkeit zur Behandlung der Krankheit erarbeiten zu können.

Der 32-jährige Carsten Rudolph befasst sich in seinem Projekt mit einer in Deutschland eigentlich sehr seltenen Lungenkrankheit: dem humanen Surfactant Protein-B Mangel. Humanes Surfactant Protein-B (hSP-B) wird in den so genannten Typ-II-Zellen in den Lungenalveolen produziert. Das Protein wird in die Phospholipidschicht – eine Art Schleimschicht, die die Lungenbläschen auskleidet – ausgeschüttet. hSP-B ist dabei dafür verantwortlich, dass die winzigen Lungenbläschen beim Ausatmen nicht kollabieren und verkleben. Kinder, die mit dem hSP-B-Deffekt geboren werden, haben eine sehr geringe Lebenserwartung. In seltenen Fällen ist eine Lungentransplantation möglich.

In Deutschland treten nur ungefähr fünf Fälle pro Jahr auf. Man fragt sich also, warum große Mengen an Forschungsgeldern auf eine derart seltene Krankheit verwendet werden? „Es handelt sich bei dem hSP-B-Deffekt um eine Krankheit mir sehr gutem Modellcharakter, um die Möglichkeit einer sicheren Gentherapie zu testen“, erklärt Carsten Rudolph. Erstens existiert bereits ein transgener Mäusestamm, der alle für den Menschen klinisch relevanten Symptome der Krankheit zeigt. Ein weiterer Vorteil des hSP-B für die Untersuchungen im Rahmen einer Gentherapie ist die eigentliche Größe des hSP-B-Gens. „Die meisten menschlichen Gene sind so groß, dass man sie nicht einfach ’verpacken’ und einschleusen kann. Man schneidet dann bestimmte Teile heraus, die für weniger wichtig erachtet werden. Doch so genau weiß man oft nicht, was die herausgeschnittenen Teile tun“, sagt Rudolph.

Im Fall von hSP-B kann das vollständige Gen, samt der natürlichen Promotoren (der den Genen vorgeschalteten Regulatoren), aller Exons (der kodierenden, d.h. informationsenthaltenden Genabschnitte) und Introns (der nicht-kodierenden Genabschnitte) verwendet werden. „Es ist das erste Mal, dass jemand ein komplettes Gen für die Gentherapie verwendet“, sagt Rudolph. „Es macht das Projekt absolut einzigartig und wir hoffen, dass es ein wichtiger nationaler Vorsprung auch im Hinblick auf die kommerzielle Verwertung der Gentherapie werden könnte.“

Die Idee der Gentherapie ist schon über dreißig Jahre alt. Entwickelt wurde sie in Bezug auf Erbkrankheiten, bei denen defekte Gene zu schweren Krankheitsbildern führen. In der Theorie besteht sie darin, ein defektes Gen durch ein gesundes zu ersetzen. Doch was in der Theorie elegant und einfach klingt, ist in der Praxis wie so oft viel komplizierter. Um das Gen in den Körper des Patienten einzuschleusen, verwenden Forscher in der Regel abgeschwächte nicht-vermehrungsfähige Viren, denen sie das Gen einbauen, damit sie es zusammen mit ihrer eigenen DNA in den Zellkern einschleusen. Doch mit der Verwendung von Viren sind bestimmte Probleme verbunden: immunologische Abwehrreaktionen des Körpers, kleine Aufnahmekapazität der Viren für Fremd-DNA sowie unkontrollierter Einbau der DNA in das menschliche Genom, was zu genotoxischen Effekten führen kann.

Carsten Rudolph will in seinem Projekt all diese Probleme umgehen. Die Gen-Größe sei im Fall des hSP-B kein Problem. Die bekannten Probleme mit den Virus-Delivery-Systemen umgeht Rudolph, indem er ein künstliches Polymer als Delivery-System verwendet. Dieses Molekül bindet die DNA und formt Nanopartikel, die dann in Form eines Aerosol-Sprays in die Lungen eingebracht werden sollen. Idealerweise nehmen die Typ-II-Zellen der Lungen die Nanopartikel auf und schleusen sie in den Zellkern weiter. Mit Hilfe eines in den USA entwickelten Phagen-Integrase-Systems – Phagen sind Viren, die normalerweise Bakterien befallen – soll sichergestellt werden, dass die DNA an solchen Stellen im menschlichen Genom eingebaut wird, wo sie keine anderen aktiven Gene zerstört oder beeinflusst. Bei den Typ-II-Zellen, in die das Gen eingebracht werden soll, handelt es sich um Stammzellen, d.h. Vorläuferzellen, der sie umgebenden Lungenzellen. Wenn also die Intergration des Gens erfolgreich verläuft, wäre damit auch sichergestellt, dass das gesunde hSP-B immer weiter in allen Lungenzellen produziert wird.

Carsten Rudolph sieht optimistisch in die Zukunft. Vorarbeiten mit dem Aerosol-Spray existieren bereits, auch das künstliche Polymer ist schon mit so genannten Reportergenen getestet und erzielt ausreichende Transferraten. Mit dem Mausmodell existiert eine gute Grundlage, um die verschiedenen Faktoren zusammenzufügen und zu testen. Mit zwei Doktoranden, einem Postdoc und einer technischen Angestellten, ist Rudolphs Labor am Dr. von Haunerschen Kinderspital der Ludwig-Maximilians-Universität in München startklar. Fünf Jahre haben sie nun Zeit, um die Gentherapie weiter voran zu bringen. Was danach kommt wisse er noch nicht, sagt Rudolph. Die Habilitation an der Freien Universität Berlin hofft er bis dahin erreicht zu haben. „Vielleicht ist auch eine Firmengründung aus Anwendungen aus meiner Forschung vorstellbar“, spekuliert er. Doch all das sei noch Zukunftsmusik und erst einmal freue er sich, dass es nun endlich losgeht.