Emergente Data Mining-Methoden für die Diagnose von Tumoren mit DNA-Microarrays

Die Philipps-Universität Marburg präsentiert auf der CeBIT 2002 in Hannover ein Verfahren, das auf der Basis einer kleinstmöglichen Menge identifizierter Gene Krankheiten sicher und kostengünstig diagnostiziert.

Die Philipps-Universität Marburg demonstriert auf der CeBIT 2002 vom 13. bis 20. März in Hannover ein Verfahren, wie DNA-Microarrays von Tumoren mit datenbionischen Methoden diagnostiziert werden können. Die von Professor Alfred Ultsch (Neuroinformatik und Künstliche Intelligenz) in Kooperation mit Professor Martin Eilers (Institut für Molekulare Biologie und Tumorforschung) entwickelte Methode erlaubt es, auf der Basis einer kleinstmöglichen Menge identifizierter Gene Krankheiten sicher und zugleich kostengünstig zu diagnostizieren.

Neuroblastome
Neuroblastome sind bösartige Krebserkrankungen die im Kindesalter auftreten. Sie sind die dritthäufigste bösartige Krebserkrankung im Kindesalter. Bundesweit erkranken jährlich ca. 150 bis 200 Kinder an diesem Tumor. Der Tumor entwickelt sich aus Vorläuferzellen des autonomen Nervensystems, welches die unwillkürlichen Funktionen, wie Herz- und Kreislauf, Darm- und Blasentätigkeit, steuert. Es sterben insgesamt ca. 40 % der erkrankten Kinder innerhalb der ersten fünf Jahre.
Tritt der Tumor im Säuglingsalter auf, so kann es jedoch sein, dass er sich ohne jede Behandlung zurückbildet. Ein wichtiges Forschungsziel ist es daher, diese harmlose Form des Neuroblastoms von Tumoren abzugrenzen, die schlechte Überlebenschancen bieten.

DNA-Microarrays
DNA-Microarrays sind ein modernes, gentechnisches Verfahren, bei dem die Genaktivität, die so genannte Expression, von Tausenden verschiedener Gene in einer Zelle simultan gemessen wird. Die Aktivität bestimmter Gene in einer Zelle ist ein Indikator für den Zellzustand und die Aufgaben die gerade von der Zelle wahrgenommen werden. Insbesondere in der Tumorforschung erhofft man sich durch dieses Verfahren einen Einblick in die Mechanismen des Tumorgeschehens. DNA-Microarrays stellen eine Anordnung von Tausenden verschiedener DNA-Fragmente dar. An diesen können die Gene ankoppeln, die in der zu messenden Zelle vorkommen.

Die Expressionsrate, d. h. die Aktivität von Genen, wird durch ein Lumineszenzverfahren gemessen. Hierzu werden die einzelnen Gen-Messpunkte zum Aussenden von Licht angeregt. Das Helligkeitsmuster dient als Messgröße für die Expressionsrate von Genen. Kennzeichnend für diese Technik ist, dass sehr viele Variablen (die Gene) zugleich an einer Probe gemessen werden.

Hergestellt werden DNA-Microarrays mit Verfahren, die auch bei der Herstellung von Computerchips üblich sind. DNA-Microarrays werden daher auch „Gen-Chips“ genannt.

In der hier beschriebenen Anwendung wurden von der Arbeitsgruppe Molekulare Biologie und Tumorforschung (Professor Eilers) 4608 Gen-Expressionen für jeden Patienten in verschiedenen Stadien von Neuroblastom-Tumoren gemessen.
Emergente Data Mining-Methoden
Die Arbeitsgruppe Neuroinformatik (Professor Ultsch) hat Verfahren entwickelt, mit denen wichtige Eigenschaften hochdimensionaler Daten entdeckt und klassifiziert werden können. Das so genannte U-Matrix-Verfahren nutzt die Fähigkeit der Selbstorganisation von Neuronalen Netzen oder künstlichen Lebensformen (Artificial Life), um hochdimensionale Daten sinnvoll arrangieren zu können. Die dabei entstehenden Strukturen werden als Landschaft sichtbar gemacht. Die Struktur solcher Datenlandschaften bietet einen direkten Einblick in die Zusammenhänge im ansonsten nicht anschaulichen Raum der Gen-Expressionen. Mit diesem Verfahren können die bei DNA-Microarrays entstehenden Daten, im vorliegenden Fall 4608 Expressionsdaten pro Microarray, direkt visualisiert werden.
Ein hoher Berg zwischen den Bildern von Microarrays auf der Landschaftsdarstellung der U-Matrix bedeutet einen deutlichen Unterschied im Vorhandensein von Genen in einer Zelle. Aus der Struktur dieser Landschaft kann somit auf die Gleichheit oder Verschiedenheit von Gen-Expressionen geschlossen werden.

Differentzierung von DNA Arrays mittels sig*
Die Strukturen dieser Landschaften werden durch das sig*-Verfahren erschlossen. Dieses Verfahren erklärt die gesehenen Strukturen in möglichst prägnanter und verständlicher Form als Entscheidungsregeln. Bei der Analyse von DNA-Microarrays dient das sig*-Verfahren zur Identifikation von Genen, die für eine Diagnose von entscheidender Bedeutung sind.

Identifikation bedeutsamer Gene
Für die Entwicklung von praktisch einsetzbaren gendiagnostischen Verfahren ist es wichtig, die für eine Diagnose entscheidenden Gene zu kennen. Auch aus Kostengründen verbietet sich eine Messung von Tausenden von Genen. Es galt also eine Methode zu entwickeln, welche die kleinstmögliche Menge von Genen identifiziert, mit denen Krankheiten zuverlässig diagnostiziert werden können.

Die Kombination der in der Arbeitsgruppe Neuroinformatik (Professor Ultsch) entwickelten Verfahren U-Matrix und sig* ermöglicht es, die Datenflut von DNA-Microarrays auf eine überschaubare Menge von diagnostisch bedeutsamen Genen zu reduzieren. Mit diesen Verfahren ist es möglich, mit einer relativ kleinen Menge von Genen – in der Regel zwischen 20 und 80 Genen – sichere diagnostische Entscheidungen zu treffen.

Kontakt:
Professor Dr. Alfred Ultsch, Fachbereich Mathematik und Informatik
Neuroinformatik und Künstliche Intelligenz
Telefon: 06421/2822185
Fax: 06421/2828902
E-Mail: ultsch@informatik.uni-marburg.de